Центр науки о мозге RIKEN: новое лечение болезни Альцгеймера методом CRISPR будет относительно дешевым
Исследователи из Центра науки о мозге RIKEN в Японии обнаружили, что белок α-эндосульфин (ENSA) участвует в развитии болезни Альцгеймера. Исследования на мышах показали, что полное удаление этого белка или использование препаратов, блокирующих его функцию, уменьшает физические изменения в мозге, связанные с болезнью, и улучшает память.
Лекарственная терапия, направленная на блокирование активности ENSA, может стать более эффективным методом лечения, чем существующие в настоящее время, а также более дешевым. Исследование было опубликовано в научном журнале Molecular Psychiatry.
Отличительной чертой болезни Альцгеймера является накопление в мозге амилоидного β-пептида (Aβ). В течение многих лет исследователи пытались определить, как и почему это происходит. Такаоми Сайдо и его команда в RIKEN CBS разработали мышиную модель болезни, которая демонстрирует накопление Aβ и нарушения памяти, аналогичные тем, что наблюдаются у людей.
Используя эту модель мыши, они уже обнаружили ряд событий в мозге, которые приводят к образованию бляшек Aβ. Ключевым из них является снижение уровня фермента неприлизина, что само по себе вызвано снижением уровня гормона соматостатина. С возрастом уровень как неприлизина, так и соматостатина снижается, что может объяснить, почему болезнь Альцгеймера обычно поражает пожилых людей.
Новое исследование направлено на лечение болезни Альцгеймера у мышей путем выяснения того, как соматостатин контролирует уровень неприлизина в мозге. Наото Ватамура сказал следующее:
"Первый шаг в этом процессе был самым сложным, потому что нам пришлось разработать систему in vitro, позволяющую выявлять регуляторы неприлизина в кондиционированной среде, генерируемой нейронами гиппокампа"
Как только они добились этого, они смогли идентифицировать ENSA как регулятор. Тестирование показало, что ENSA снижает активность неприлизина и повышает ее до аномально высокого уровня в мозге мышей, лишенных соматостатина. Это означает, что соматостатин обычно держит ENSA под контролем, что, в свою очередь, поддерживает высокий уровень неприлизина, позволяя разрушать Aβ до его накопления.
Далее команда сосредоточилась на ENSA у живых животных. Используя технологию CRISPR, они создали мышей с ENSA, а затем скрестили их с мышами модели болезни Альцгеймера. Накопление Aβ у этих новых мышей было намного ниже, чем у исходных моделей, что указывает на то, что аномально высокий уровень ENSA может быть пока еще не идентифицированным симптомом или биомаркером болезни Альцгеймера. Это подтвердилось, когда исследователи обнаружили высокий уровень ENSA у модельных мышей и в мозге людей с болезнью Альцгеймера.
Тесты показали, что ENSA блокирует калиевый канал в гиппокампе - части мозга, необходимой для создания и запоминания воспоминаний.
"Поскольку мы получили те же результаты от блокирования KATP-канала, что и от нокаутных мышей с ENSA, - говорит Ватамура, - мы решили, что если помочь каналу оставаться открытым, то это поможет бороться с избытком ENSA, который мы наблюдаем при болезни Альцгеймера". Чтобы проверить эту теорию, исследователи кормили модельных мышей диазоксидом - препаратом, активирующим KATP-канал, - и проверяли их память.
Ученые обнаружили, что в то время как больные мыши с болезнью Альцгеймера демонстрировали характерную для них плохую память, другая группа мышей, на которых использовали новый метод лечения, работали так же хорошо, как и здоровые мыши. Осмотр мозга обработанных мышей показал, что у них отсутствуют характерные бляшки Aβ.
"Наши результаты прямо указывают на потенциальный способ профилактики и лечения болезни Альцгеймера", - говорит Ватамура. "Кроме того, по сравнению с иммунотерапией, нацеленной на Aβ, такой как препарат адуканумаб, который недавно был одобрен FDA, синтетические агонисты для канала KATP менее дороги и будут более приемлемы для стареющего общества во всем мире".
