Предложен новый метод лечения депрессии на основе изучения воздействия антидепрессантов
Новые данные, опубликованные в журнале Science Translational Medicine группой специалистов из Медицинского центра Университета Вандербильта, проливают свет на то, как работают современные антидепрессанты, и предлагают новую лекарственную мишень для лечения депрессии.
Большое депрессивное расстройство - самое распространенное психическое заболевание: По данным Всемирной организации здравоохранения, около 280 миллионов человек страдают этим расстройством, и оно занимает 12-е место среди основных причин инвалидности во всем мире.
Как и большинство лекарств, антидепрессанты были разработаны путем проб и наблюдений, и во многом остается загадкой, почему они работают для одних людей и не работают для других. Около 40% пациентов с этим расстройством не реагируют на лекарства должным образом, а когда антидепрессанты все же помогают, для получения облегчения требуется несколько недель.
Чтобы понять механизм отсроченного действия этих препаратов, команда исследовала мышиную модель хронического стресса, который приводит к изменениям в поведении, контролируемом гиппокампом - структурой мозга, расположенной глубоко в височной доле. Гиппокамп уязвим к стрессу и атрофируется у людей с глубокой депрессией или шизофренией. У мышей, подверженных хроническому стрессу, наблюдаются когнитивные нарушения, что является отличительной чертой нарушения функции гиппокампа.
Дейн Четкович, доктор медицины, доктор философии, профессор Маргарет и Джон Уорнер, заведующий кафедрой неврологии, который возглавлял исследование, при ключевом участии членов группы Е Хана, доктора философии, профессора кафедры неврологии, доцент кафедры неврологии, и Кайл Лайман, доктор медицины, доктор философии, ранее работавший научным сотрудником в лаборатории Четковича, а теперь являющийся ординатором по неврологии в Стэнфордской больнице в Пало-Альто отметили следующее:
"Когнитивные нарушения являются ключевой особенностью большого депрессивного расстройства, и пациенты часто сообщают, что трудности в школе и на работе - одни из самых сложных моментов жизни с депрессией. Наша способность моделировать когнитивные нарушения у лабораторных мышей дает нам возможность попытаться понять, как лечить подобные симптомы"
Исследование было посвящено каналу переноса ионов, или поре, в мембранах нервных клеток под названием HCN-канал. Ранее было известно, что HCN-каналы играют роль в депрессии и отдельно - в регуляции познания. По словам авторов, это первое исследование, в котором четко прослеживается связь между этими двумя наблюдениями.
Исследуя посмертные образцы гиппокампа, команда установила, что HCN-каналы более высоко экспрессированы у людей с депрессией. Активность каналов HCN регулируется небольшой сигнальной молекулой cAMP; поскольку известно, что антидепрессанты повышают уровень сигнала cAMP, команда использовала инженерию белковых рецепторов (хемогенетику) для повышения уровня сигнала cAMP у мышей и детально установила, как это влияет на активность каналов HCN в гиппокампе и, через эту связь, на познание.
Результаты показали, что повышение уровня цАМФ изначально увеличивает активность HCN-канала, ограничивает предполагаемое действие антидепрессантов и оказывает пагубное влияние на познание (по результатам стандартных лабораторных тестов).
Однако в течение нескольких недель происходит полное изменение ситуации. Предыдущая работа Четковича и коллег установила, что вспомогательная субъединица канала HCN, TRIP8b, необходима для роли канала в регуляции поведения животных. Новое исследование показывает, что в течение нескольких недель устойчивое повышение уровня цАМФ начинает препятствовать способности TRIP8b связываться с каналом HCN, тем самым утихомиривая канал и восстанавливая когнитивные способности.
"Таким образом, мы имеем острые и хронические изменения цАМФ, подобные тем, что наблюдаются при лечении антидепрессантами, которые, как впервые показано в данном исследовании, регулируют канал HCN в гиппокампе двумя различными способами, оказывая противоположное влияние на поведение", - сказал Четкович.
"Это может иметь многообещающие последствия для разработки новых лекарств, а более прямое воздействие на роль TRIP8b в гиппокампе может помочь быстрее устранить когнитивные нарушения, связанные с хроническим стрессом и депрессией"
