Исследование: препарат силденафил эффективен для профилактики и лечения болезни Альцгеймера
Новое исследование, проведенное под руководством Кливлендской клиники, выявило силденафил - препарат, одобренный FDA для лечения эректильной дисфункции (Виагра) и легочной гипертензии (Раватио) - в качестве перспективного кандидата в лекарственные средства для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.
Согласно результатам, опубликованным в журнале Nature Aging, исследовательская группа под руководством Фейшионга Ченга, доктора философии, из Института геномной медицины Кливлендской клиники, использовала вычислительную методологию для отбора и проверки одобренных FDA препаратов в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера.
Проведя масштабный анализ базы данных более чем 7 миллионов пациентов, они определили, что применение силденафила связано с 69% снижением частоты развития болезни Альцгеймера, что указывает на необходимость проведения последующих клинических испытаний эффективности препарата у пациентов с этим заболеванием.
"Недавние исследования показывают, что взаимодействие между амилоидом и тау вносит больший вклад в развитие болезни Альцгеймера, чем любой из них сам по себе", - сказал доктор Ченг. "Поэтому мы предположили, что препараты, направленные на пересечение молекулярной сети эндофенотипов амилоида и тау, должны иметь наибольший потенциал для успеха".
Перепрофилирование лекарств - использование существующих препаратов в новых терапевтических целях - является практической альтернативой дорогостоящему и трудоемкому традиционному процессу поиска лекарств.
Команда доктора Ченга обнаружила, что понимание подтипов (эндофенотипов) нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, может помочь выявить общие глубинные механизмы и привести к обнаружению действенных мишеней для перепрофилирования лекарств.
Накопление в мозге белков бета-амилоида и тау приводит к образованию амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков тау - двух отличительных признаков изменений мозга, связанных с болезнью Альцгеймера.
Количество и расположение этих белков в мозге может помочь определить эндофенотипы. Однако в настоящее время не существует одобренных FDA антиамилоидных или антитау препаратов для лечения болезни Альцгеймера с помощью малых молекул, а многие клинические испытания таких препаратов за последнее десятилетие не увенчались успехом.
"Последние исследования показывают, что взаимодействие между амилоидом и тау в большей степени способствует развитию болезни Альцгеймера, чем любой из них сам по себе", - сказал доктор Ченг. "Поэтому мы предположили, что препараты, направленные на пересечение молекулярных сетей амилоида и эндофенотипов тау, должны иметь наибольший потенциал для успеха".
Используя большую сеть картирования генов, исследователи интегрировали генетические и другие биологические данные, чтобы определить, какие из более чем 1600 препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, могут стать эффективным средством лечения болезни Альцгеймера.
"Силденафил, который, как было показано, значительно улучшает познание и память в доклинических моделях, оказался лучшим кандидатом в лекарственные препараты", - сказал доктор Ченг.
Было установлено, что вероятность развития болезни Альцгеймера у принимавших силденафил на 69% ниже, чем у не принимавших силденафил после 6 лет наблюдения. В частности, риск развития болезни был снижен на 55% по сравнению с лозартаном, на 63% по сравнению с метформином, на 65% по сравнению с дилтиаземом и на 64% по сравнению с глимепиридом.
"Примечательно, что мы обнаружили, что применение силденафила снижает вероятность развития болезни Альцгеймера у людей с ишемической болезнью сердца, гипертонией и диабетом 2-го типа, все из которых являются сопутствующими заболеваниями, значительно связанными с риском развития болезни, а также у тех, у кого их нет", - добавил доктор Ченг.
Для дальнейшего изучения влияния силденафила на болезнь Альцгеймера исследователи разработали модель клеток головного мозга пациента с болезнью Альцгеймера, используя стволовые клетки. В этой модели они обнаружили, что силденафил увеличивает рост клеток мозга и уменьшает гиперфосфорилирование белков тау (отличительная черта, которая приводит к образованию нейрофибриллярных клубков), что дает биологическое представление о том, как силденафил может влиять на связанные с болезнью изменения в мозге.
"Поскольку наши результаты свидетельствуют лишь об ассоциации между применением силденафила и снижением частоты развития болезни Альцгеймера, мы планируем провести механистическое исследование и рандомизированное клиническое испытание II фазы, чтобы проверить причинно-следственную связь и подтвердить клинические преимущества силденафила для пациентов с болезнью Альцгеймера. Мы также предполагаем, что наш подход может быть применен к другим нейродегенеративным заболеваниям, включая болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, чтобы ускорить процесс поиска лекарств"
