Выявлены молекулярные ошибки в генетическом заболевании сердца
Новые исследования, связанные с разрушительным генетическим заболеванием сердца, показывают, что мутации в белках адгезии - молекулах, которые должны поддерживать сердце, - по-видимому, играют роль в нарушении целостности внешнего слоя органа, делая пациентов уязвимыми к внезапной сердечной смерти.
Аритмогенная кардиомиопатия - АКМ - это заболевание сердца, характеризующееся желудочковыми аритмиями, обычно начинающимися в подростковом или раннем взрослом возрасте. Аритмии означают нерегулярное сердцебиение, которое может быть слишком медленным или слишком быстрым. Неправильные удары происходят из-за неправильного функционирования электрических импульсов сердца, и для людей с АКМ это состояние повышает риск смертельных аритмий.
Однако АКМ протекает скрытно и коварно, вызывая у многих пациентов мало заметных симптомов, кроме учащенного сердцебиения или обмороков. Для других первым признаком АКМ является внезапная смерть. Когда молодые спортсмены внезапно умирают на баскетбольной площадке или футбольном поле, причиной обычно является АКМ.
Хотя исследования уже давно показали, что это заболевание является генетическим, причем у мужчин риск несколько выше, чем у женщин, только сейчас ученые начали выявлять, как конкретные генетические дефекты, связанные с белками адгезии - молекулярным клеем, предназначенным для удержания сердечных клеток вместе, - нарушают работу сердца.
Ученые из Института Хубрехта уделяют особое внимание эпикарду сердца, поскольку он представляет собой непрерывный слой, и его клетки сохраняют способность к пролиферации и дифференцировке в другие типы клеток на протяжении всей жизни. Дифференциация эпикарда зависит от целостности поддерживающих белков, особенно десмосом. Из-за тесной связи между десмосомами и эпикардом, новое голландское исследование предполагает, что болезнь берет свое начало в эпикардиальной ткани.
Кохела и его коллеги, стремясь преодолеть отсутствие эффективной животной модели, создали стволовые клетки с мутациями в гене плакофилина-2 из пациентов с АКМ. Ген plakophilin-2 экспрессируется в сердечной мышце и находится в десмосомах. Клетки, содержащие мутировавшие гены плакофилина-2, дифференцировались в эпикардиальные клетки.
"Мы использовали культуры сердца, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, секвенирование РНК одной клетки и эксплантированные сердца человека с АКМ для изучения вклада эпикарда в фибро-жировое ремоделирование при АКМ", - пишет Кохела. "Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека, полученные от пациентов с АКМ, показали спонтанную фибро-жировую дифференцировку клеток, которая отсутствовала в изогенном контроле"
Секвенирование и анализ одноклеточной РНК, а также исследование тканей сердца пациентов с АКМ показали, что транскрипционный фактор, известный как TFAP2A, опосредует этот разрушительный эпикардиальный переход. Выявив пагубную роль этого фактора в АКМ, голландская команда теперь предполагает, что блокирование TFAP2A может стать способом эффективного лечения АКМ.
Фактор транскрипции контролируется геном TFAP2A, который содержит инструкции по созданию фактора, представляющего собой белок. Как следует из названия, фактор играет роль посредника в транскрипции ДНК. Фактор транскрипции связывается с определенными участками ДНК и помогает контролировать деление клеток и их гибель - апоптоз.
"Мутации, связанные с ACM, присутствуют с момента зачатия, но клинический фенотип не проявляется, по крайней мере, до подросткового возраста или, что более типично, до начала взрослой жизни. Поэтому крайне важно распознать АКМ у молодых людей на ранней стадии, до того, как возникнет риск фатальных аритмий"
Кохела и его коллеги из Нидерландов отметили, что их исследование выявило фактор, который можно блокировать, что обещает способ лечения этого состояния. "Хотя необходимы дальнейшие исследования, наши результаты позволяют предположить, что ингибирование TFAP2A может стать мишенью для лечения АКМ", - заключили они.
