Фермент MAPK4 играет важную роль в раке молочной железы
Научные данные, подтверждающие участие фермента MAPK4 в росте рака и устойчивости к определенным методам лечения, быстро растут. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, группа специалистов из Медицинского колледжа Бэйлора и других учреждений сообщает, что MAPK4 играет важную роль в трижды-отрицательном раке молочной железы (TNBC), разрушительном заболевании с ограниченными терапевтическими возможностями.
Анализируя общедоступные геномные наборы данных, исследователи обнаружили, что в большом подмножестве TNBC экспрессируется значительный уровень MAPK4. Устранение MAPK4 снизило рост клеток TNBC человека в животных моделях и сделало клетки чувствительными к терапии, блокирующей PI3K, известный сигнальный путь, способствующий росту рака. Полученные результаты поддерживают дальнейшие исследования, изучающие возможность того, что воздействие на MAPK4 в TNBC может предложить улучшенные методы лечения.
"В этой работе мы объединили два долгосрочных интереса моей лаборатории: изучение роли MAPK4 в раковых опухолях человека и лучшее понимание рака молочной железы, наиболее часто диагностируемого рака во всем мире", - сказал автор работы доктор Фенг Янг, доцент кафедры молекулярной и клеточной биологии и сотрудник Комплексного онкологического центра имени Дэна Л. Дункана в Бэйлоре. "В частности, это исследование было посвящено TNBC, подтипу рака молочной железы, который труднее всего поддается лечению"
Сначала исследователи проанализировали профили экспрессии генов 817 раковых опухолей молочной железы человека в наборе данных Cancer Genome Atlas, включая различные подтипы рака молочной железы. Они обнаружили, что экспрессия MAPK4 повышена в 30% или более в подтипе базально-подобного рака молочной железы, 70-80% из которых составляют TNBC.
Кроме того, команда проанализировала экспрессию MAPK4 в коллекции ксенотрансплантатов рака молочной железы, полученных от пациентов (PDX) из онкологического центра Бэйлора, большинство из которых являются TNBC. PDX относится к типу животной модели рака человека, которая близко повторяет состояние человека. В большом подмножестве опухолей TNBC PDX Янг и его коллеги также обнаружили высокую экспрессию MAPK4.
"Предыдущие работы нашей лаборатории показали, что MAPK4 может играть роль, способствующую развитию рака, в других типах рака, например, в раке простаты", - сказал Янг. "Обнаружение того, что уровень MAPK4 повышен в значительном подмножестве TNBC, побудило нас исследовать, может ли MAPK4 также способствовать развитию TNBC"
В семи различных клеточных линиях TNBC человека, некоторые из которых экспрессировали более высокий уровень MAPK4, а другие - более низкий, команда манипулировала уровнями экспрессии гена MAPK4. После удаления MAPK4 с помощью нокдауна или нокаута рост клеток значительно снизился, что говорит о том, что MAPK4 играет определенную роль в TNBC. Исследователи также повысили уровень MAPK4 в низкоэкспрессирующих TNBC, что способствовало росту клеток. Вместе эти результаты подтверждают роль MAPK4 в росте TNBC.
Затем Янг и его коллеги углубились в изучение механизма, лежащего в основе роли MAPK4, способствующей развитию рака в TNBC.
"Ранее мы обнаружили, что MAPK4 способствует росту других типов рака, активируя в клетках сигнальный путь, способствующий развитию рака, под названием AKT", - сказал Янг. "Здесь мы показали, что это происходит и при TNBC"
TNBC может активировать AKT через два независимых механизма: один опосредован MAPK4, а другой - другим ферментом под названием PI3K, как было описано ранее.
"Мы знали, что изменения в PI3K-пути распространены в TNBC, но терапевтические преимущества ингибиторов PI3K были ограничены", - сказал Янг. "Здесь мы представляем механизм, который может объяснить недостаточную эффективность ингибиторов"
Команда предположила, что ингибирование PI3K оставляет клеткам возможность активировать AKT через MAPK4 и таким образом продолжать расти.
Подтверждая эту идею, исследователи обнаружили, что нокаут MAPK4 приводит к тому, что клетки становятся чувствительными к ингибиторам PI3K и снижают рост рака. Кроме того, сверхэкспрессия MAPK4 в низкоэкспрессирующих TNBC давала возможность клеткам сопротивляться действию ингибиторов PI3K и продолжать расти.
"В целом, наши результаты позволяют предположить новую терапевтическую возможность для TNBC на основе экспрессии MAPK4, возможно, включающую комбинацию ингибиторов для контроля роста рака", - сказал Янг. "Будущие исследования помогут прояснить эту идею"
