Выявлен белок, защищающий кишечник от воспалительных заболеваний
Белок фактора роста, вырабатываемый редкими иммунными клетками в кишечнике, может защитить от последствий воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), согласно новому открытию исследователей из Weill Cornell Medicine.
В своем исследовании, опубликованном 31 января в журнале Nature Immunology, ученые обнаружили, что фактор роста, HB-EGF, вырабатывается в ответ на воспаление кишечника рядом иммунорегулирующих клеток, называемых ILC3s. Эти иммунные клетки обитают во многих органах, включая кишечник, хотя известно, что их количество истощается в воспаленном кишечнике пациентов с IBD.
Исследователи показали в экспериментах на мышах, что этот фактор роста может мощно противостоять вредному воздействию ключевого фактора воспаления кишечника, называемого TNF. При этом ILC3 защищают клетки, выстилающие кишечник, когда в противном случае они могли бы погибнуть и привести к нарушению кишечного барьера.
"Мы обнаружили новый клеточный путь, который необходим для защиты от воспаления кишечника. Это открытие может привести к лучшему пониманию патогенеза IBD и новым стратегиям лечения этого заболевания", - сказал старший автор исследования доктор Грегори Сонненберг, доцент кафедры микробиологии и иммунологии в медицине в отделении гастроэнтерологии и гепатологии и научный сотрудник Института исследований воспалительных заболеваний кишечника имени Джилл Робертс в Weill Cornell Medicine.
Доктор Зонненберг и его лаборатория в ходе недавних исследований установили, что ILC3 играют ключевую роль в защите кишечника от вредного воспаления и истощены у пациентов, страдающих IBD или раком толстой кишки. В новом исследовании команда стремилась более точно понять, как ILC3 борются с воспалительными эффектами IBD.
В первой серии экспериментов исследователи воссоздали у мышей состояние, подобное IBD, используя высокие дозы воспалительного иммунного белка TNF, который является основным фактором воспаления при IBD и мишенью некоторых методов лечения IBD. В ходе этих экспериментов было установлено, что ILC3 в значительной степени защищают слизистую оболочку кишечника мышей от TNF-индуцированного воспалительного повреждения - у мышей, лишенных ILC3, повреждения были значительно сильнее.
Предыдущие исследования показали, что ILC3 помогают защитить кишечник, по крайней мере, частично, вырабатывая иммунный белок IL-22, который способствует барьерной функции кишечника. Однако эксперименты на мышах в новом исследовании показали, что защитный эффект ILC3s против TNF действует независимо от IL-22.
Используя относительно современную методику, называемую секвенированием РНК одноклеточных, исследователи в конце концов определили механизм защитного действия ILC3s: белок фактора роста HB-EGF, который, как они показали, может специфически поддерживать жизнь клеток, выстилающих кишечник, в присутствии избыточного TNF.
Команда обнаружила, что ILC3 являются доминирующими производителями HB-EGF в кишечнике. Они смогли определить каскад сигнальных факторов, который происходит ниже по течению от TNF и заставляет ILC3 включать производство HB-EGF - и они наблюдали тот же каскад у человеческих ILC3, что указывает на то, что эти результаты характерны не только для мышей. Исследователи также подтвердили, проанализировав ткани кишечника пациентов с IBD, что количество ILC3, продуцирующих HB-EGF, снижается в местах воспаления кишечника.
Полученные результаты раскрывают ключевой механизм, который кишечник обычно использует для защиты от вредного воспаления, и позволяют предположить, что потеря ILC3s является, по крайней мере, одной из причин сбоя этого механизма при IBD.
"Определение важности этого пути - хороший первый шаг, и теперь мы думаем о том, как мы можем манипулировать этим путем, чтобы принести пользу пациентам с IBD", - сказал доктор Зонненберг.
Потеря ILC3 в кишечнике при IBD представляет собой проблему для разработки терапевтических решений, которые зависят от ILC3, отметил он. Более того, хотя фактор роста HB-EGF сам по себе может быть терапевтическим, даже если ILC3 истощены, HB-EGF был связан с ускорением роста различных видов рака.
"Наши текущие исследования направлены на изучение роли этого пути ILC3 и HB-EGF в развитии рака толстой кишки, связанного с хроническим воспалением", - сказал первый автор исследования доктор Лей Чжоу, постдокторант в лаборатории Сонненберга. "Важно определить точные клеточные и молекулярные механизмы, с помощью которых этот новый путь координирует здоровье кишечника, воспаление и рак, прежде чем приступать к его использованию в качестве терапевтической стратегии"
