Выявлены воспалительные сигналы, влияющие на развитие дерматита
Атопический дерматит, распространенное заболевание кожи, поражающее как детей, так и взрослых, часто рассматривается как воспалительное заболевание, возникающее в результате нарушения барьерной функции кожи. Новое исследование выявило каскад воспалительных сигналов, который предшествует появлению язв на коже, проливая свет на ранние стадии заболевания и определяя потенциальные новые молекулярные мишени для терапевтического воздействия.
Работа, опубликованная в журнале Science Translational Medicine, стала результатом межшкольного и межведомственного сотрудничества исследователей из Школы стоматологической медицины и Школы медицины Перельмана Пенсильванского университета, Национальной лаборатории Ок-Ридж и Университета Теннесси.
"Наши коллеги из стоматологической школы вывели мышь, у которой проявлялся определенный фенотип кожи, и вопрос заключался в том, что это такое и похоже ли это на какое-либо известное нам заболевание? В итоге так и получилось, и это позволило по-новому взглянуть на очень распространенное заболевание кожи у людей".
Исследователи заметили, что у этих животных развивались поражения кожи, когда они становились молодыми взрослыми. Чтобы лучше понять, что является причиной такой реакции, они обратились к специалистам по кожным заболеваниям.
"Как человек, изучающий биологию костей и ротовой полости, тема дерматологии, очевидно, была немного другой", - говорит Ко.
В частности, они отметили утолщение кожи и инфильтрацию определенными типами белых кровяных клеток, которые также наблюдаются при атопическом дерматите у человека. Чтобы глубже изучить, как потеря IKKB вызывает эти эффекты, команда провела анализ РНК одноклеточных клеток - метод, позволяющий узнать, какие транскрипты РНК присутствуют в отдельных клетках.
Затем они объединились с экспертами по вычислительной системной биологии Дэниелом Джейкобсоном из Ок-Риджской национальной лаборатории и его студенткой Джин Мерле из Университета Теннесси, которые вместе с другими студентами из лаборатории Джейкобсона разработали новый метод анализа данных секвенирования РНК одноклеточных клеток, основанный на объяснимом ИИ. Вместе команда обнаружила, что тип клеток, который, как оказалось, отвечает за эти эффекты, - это фибробласты, основной компонент слоя дермы кожи, который обычно считается поддерживающим структурную целостность кожи.
"Мы рады, что новые методы, разработанные нами для анализа РНК-секвенирования одноклеточных клеток, привели к открытию столь интересного биологического факта, указывающего на важную роль NF-kB в фибробластах в контексте атопического дерматита", - говорит Джейкобсон. "Мы считаем, что такой тип междисциплинарного сотрудничества имеет решающее значение для решения сложных проблем, с которыми мы сталкиваемся в сложных биологических системах".
Хотя NF-kB обычно способствует развитию воспаления, в данном случае снижение активности NF-kB парадоксальным образом привело к привлечению иммунных клеток и сопутствующему воспалению. Данные одноклеточного анализа РНК указывают на то, что в фибробластах, лишенных IKKB, сильно активирован белковый фактор транскрипции под названием CEBPB. CCL11 также был очень активен в этих фибробластах. Также известный как эотаксин, CCL11 является сигнальной молекулой, которая способствует развитию воспаления, привлекая класс белых кровяных клеток, называемых эозинофилами.
Когда исследователи сравнили увиденное в клетках мыши с образцами кожи людей с атопическим дерматитом, они обнаружили похожие закономерности: уровни CCL11 и CEBPB были выше в пораженной коже, чем в непораженной. Они также провели параллельные эксперименты на фибробластах кожи человека, используя ингибитор IKKB, и заметили, что уровень CCL11 резко повысился.
Вернувшись к мышиной модели, исследователи обнаружили, что введение моноклонального антитела против CCL11 подавило воспалительную реакцию, которую они первоначально наблюдали у животных, лишенных IKKB, что позволяет предположить, что этот путь может стать мишенью для снижения воспаления, связанного с атопическим дерматитом.
Эта работа не только указывает на новый подход к разработке терапии атопического дерматита, но и, по словам исследователей, подчеркивает растущее понимание того, что фибробласты играют важную роль в иммунных процессах в коже.
"Важным результатом нашего исследования стало то, что фибробласты могут модулировать иммунные клетки", - говорит Ко. "Наши результаты, наряду с недавними сообщениями о других воспалительных заболеваниях, указывают на то, что фибробласты являются важными регуляторами белых кровяных клеток".
Атопический дерматит - это заболевание, которое обычно возникает в детстве и часто проявляется вместе с астмой. Действительно, и у мышей сигнальные аномалии, которые наблюдали исследователи, происходили в период, соответствующий "детству" животного. Полученные группой результаты позволяют предположить, что в этот период фибробласты могут участвовать в формировании соответствующих иммунных сигналов в коже.
