Особый ген повышает риск развития болезни Альцгеймера в 10 раз
Нейроны в мозге сосуществуют со многими другими типами клеток и зависят от них, чтобы функционировать должным образом. Астроциты, получившие свое название от формы звезды, обеспечивают выживание нейронов, питая их и выводя токсины с помощью многофункционального белка APOE.
Одна из трех форм этого белка, APOE4, значительно повышает риск развития болезни Альцгеймера, но механизмы, действующие при этом, неизвестны.
Сотрудничество Женевского университета (UNIGE), Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL), Цюрихского университета и фармацевтической компании AbbVie позволило обнаружить потенциальный механизм: APOE4 не перестает функционировать, а наоборот, становится более эффективным.
Запуская секрецию астроцитарных липидов, он вызывает накопление потенциально токсичных липидов, вредных для нейронов, что может способствовать развитию болезни Альцгеймера. Эти результаты, опубликованные в журнале Cell Reports, проливают новый свет на нейродегенеративные механизмы болезни, от которой страдают около 50 миллионов человек во всем мире.
Астроциты, присутствующие в очень большом количестве в мозге, выполняют важную защитную функцию. Эти клетки выделяют аполипопротеин Е (или APOE), небольшой белок, который образует частицы, содержащие липиды и витамины для питания нейронов. Он также детоксифицирует нейроны, избавляя их от "липидных отходов", которые могут стать вредными, если их не удалить. Поскольку нейроны не способны самостоятельно выводить эти отходы, в дело вступает APOE, который собирает их и возвращает в астроциты, где они разрушаются.
Ген, кодирующий APOE, существует в трех частых вариантах у людей: APOE2, присутствующий у 8% населения, APOE3, наиболее распространенный, и APOE4, который встречается почти у 15% людей и повышает риск развития болезни Альцгеймера в десять раз.
"Причины, по которым APOE4 так значительно повышает риск развития болезни Альцгеймера, недостаточно хорошо изучены, - объясняет Анн-Клод Гэвин, профессор кафедры клеточной физиологии и метаболизма медицинского факультета UNIGE и обладатель кафедры Фонда Louis-Jeantet, которая руководила этим исследованием вместе с Виктором Лакичем, научным сотрудником и руководителем биологического направления по открытию нейронаук в компании AbbVie.
Работая над этими вопросами, исследовательская группа выявила новые молекулярные механизмы, объясняющие, как APOE связывается с мембранами астроцитов для обнаружения и извлечения необходимых ему липидов. Используя клеточные линии человека с различными вариантами APOE, эксперименты in vitro показали, что APOE очень эффективно транспортирует потенциально вредные липиды, вырабатываемые в нейронах.
"К нашему большому удивлению, вариант APOE4 оказался даже более эффективным, чем другие формы", - говорит Катарина Беккенбауэр, бывший пост-док в группе Анны-Клод Гэвин, старший научный сотрудник AbbVie и один из первых авторов работы. "Таким образом, вопреки тому, что мы думали до сих пор, проблема не в том, что APOE4 перестает работать, а, по сути, наоборот. И механизм сбивается".
По мере старения астроциты становятся менее эффективными и начинают накапливать липиды, а не разрушать их.
"Мы смоделировали этот процесс экспериментально и наблюдали за молекулами, выделяемыми астроцитами", - объясняет Карина Линднер, аспирантка лаборатории Анны-Клод Гэвин и один из первых авторов этой работы. "Мы заметили, что клеточное старение отвлекает APOE от его основной функции - транспортировки липидов к нейронам и извлечения из них липидных отходов - в сторону секреции триглицеридов, особых видов липидов, которые могут стать вредными, если их не удалять". И это явление усугубляется при наличии APOE4: он стимулирует секрецию триглицеридов, что приводит к их неконтролируемому накоплению. Это пагубное накопление потенциально вредных липидов вполне может стать важным фактором гибели нейронов - отличительной черты болезни Альцгеймера. "Таким образом, APOE4 способен ускорить патологический процесс при этом заболевании через открытый нами механизм".
