Выявлены геномные особенности ингибитора рака
Недавно открытый ингибитор распространенного белка, вызывающего рак, действует избирательно, снижая экспрессию генов, которые способствуют безудержному распространению клеток и изменяют эпигеном, говорится в исследовании Northwestern Medicine, опубликованном в журнале Science Advances.
По словам Дебабраты Чакраварти, доктора философии, профессора акушерства и гинекологии Анны Лапхэм, заместителя председателя по трансляционным исследованиям на кафедре акушерства и гинекологии и соавтора исследования, ранее этот белок, называемый MYC, считался "не поддающимся лечению", но эти новые результаты показывают, что определенные ингибиторы могут избирательно воздействовать на прораковые процессы.
"Эти результаты создают основу для создания и тестирования всех новых линий соединений для ингибирования MYC", - сказал Чакраварти, который также является профессором фармакологии и помощником директора по общим ресурсам во Всестороннем онкологическом центре имени Роберта Х. Лури Северо-Западного университета.
MYC - это белок транскрипционного фактора, который обычно повышает уровень генов, участвующих в клеточной пролиферации. Этот фактор транскрипции постоянно гиперэкспрессируется во многих видах рака, однако разработка ингибиторов затруднена как необычной структурой белка, так и его значительным влиянием за пределами клеточной пролиферации, что означает, что предыдущие ингибиторы имели серьезные токсические побочные эффекты.
В текущем исследовании ученые ввели в клетки рака простаты низкомолекулярный ингибитор MYCi975 и изучили его влияние на экспрессию генов во всем геноме человека. Неожиданно оказалось, что ингибитор MYCi оказывает не широкое снижение регуляции всех мишеней MYC, а переменное воздействие, повышая уровень одних генов, снижая уровень других и полностью избавляя от некоторых.
"Так мы смогли получить информацию об избирательности препарата", - говорит Остин Холмс, недавний выпускник программы Driskill Graduate Program in Life Sciences (DGP) и ведущий автор исследования.
Важно отметить, что некоторые гены, которые необходимы для функциональности клеток и которые могли быть причиной токсичности предыдущих ингибиторов MYC, остались нетронутыми, по словам Сарки Абдулкадира, доктора медицины, доктора философии, профессора урологических исследований Джона Т. Грейхака, заместителя председателя по научной работе отделения урологии и соавтора исследования.
"Не все функции MYC были отменены", - сказал Абдулкадир, который также является профессором патологии и главным исследователем Специализированной программы передовых исследований (SPORE) рака простаты в Онкологическом центре Лури. "Это дает нам определенную избирательность, которая не была продемонстрирована ранее"
С другой стороны, несколько связанных с раком мишеней MYC были снижены, что сохранило противораковый эффект ингибитора. По словам Чакраварти, осознание того, что ингибиторы MYC могут оказывать различное воздействие на нижележащие гены-мишени MYC, открывает новый путь для разработки лекарств.
"Захватывающе, но в животных моделях MYCi975 усиливает эффективность антигормональной терапии энзалутамидом. Мы надеемся использовать эту платформу для анализа соединений второго или третьего поколения и изучить, как эти препараты могут взаимодействовать с уже существующими противораковыми терапиями", - сказал Чакраварти. "Это исследование также является прототипом того, как совместные исследования могут привести к значительным открытиям в биомедицинских исследованиях"
