Модификации РНК в митохондриях способствуют инвазивному распространению рака

Митохондрии - это энергетические станции клеток, и они содержат собственный генетический материал и молекулы РНК. Ученые из Немецкого центра исследования рака (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) обнаружили, что определенные модификации митохондриальной РНК способствуют инвазивному распространению раковых клеток, поддерживая синтез белка в митохондриях. 

Ученые установили, что специфическая сигнатура экспрессии генов, коррелирующая с высоким уровнем модификаций митохондриальной РНК, связана с метастазированием и плохим прогнозом у пациентов с раком головы и шеи. Когда исследователи блокировали ответственный за модификацию РНК фермент в раковых клетках, количество метастазов уменьшалось. Определенные антибиотики, подавляющие синтез белка в митохондриях, также смогли предотвратить инвазивное распространение раковых клеток в лабораторных экспериментах. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature.

Раковые клетки в агрессивных опухолях вторгаются в окружающие ткани в попытке сформировать новую опухоль в других органах. Во время этого путешествия раковые клетки вынуждены выживать в неблагоприятных условиях, таких как нехватка кислорода или питательных веществ. 

Чтобы преодолеть эти стрессовые факторы, раковые клетки соответствующим образом адаптируют свое производство энергии. Молекулярные механизмы, обеспечивающие такую гибкость, до сих пор были плохо изучены. "Однако мы подозревали, что эта метаболическая пластичность должна быть ключом к успешному распространению раковых клеток", - говорит Михаэла Фрай, клеточный биолог из Немецкого центра исследования рака.

Митохондрии - это крошечные, развитые через мембрану структуры, известные как энергетический центр каждой клетки нашего тела. Для производства энергии они используют так называемую дыхательную цепь, находящуюся в мембране митохондрий. Поскольку митохондрии содержат собственный генетический материал, они сами производят ключевые компоненты дыхательной цепи.

Производство компонентов дыхательной цепи жестко регулируется особым механизмом в митохондриях, что имеет значение для метастатического распространения раковых клеток, как обнаружили Майкл Фрай и ее команда и опубликовали в журнале Nature. Молекулы тРНК являются частью этого механизма и отвечают за обеспечение отдельных строительных блоков аминокислот во время сборки белка. Исследовательская группа определила, что отложение молекулярных модификаций на митохондриальных тРНК является механизмом управления, поддерживающим производство белков во время метастазирования.

Инвазия раковых клеток - очень энергозатратный процесс. Команда из Гейдельберга обнаружила, что специфическая химическая модификация, обнаруженная в митохондриальной тРНК, известная как m5C (5-метилцитозин), необходима для развития метастазов. Модификация m5C ускоряет синтез белка в митохондриях. Это увеличивает производство компонентов дыхательной цепи. В результате в клетке увеличивается запас энергии, необходимой для таких требовательных клеточных процессов, как распространение раковых клеток из опухоли.

Раковые клетки, лишенные m5C, напротив, получают энергию через сравнительно менее эффективный механизм, называемый гликолизом, и имеют ограниченную способность к метастатическому распространению. Исследователи продемонстрировали это на примере человеческих опухолей, выращенных на мышах. Однако потеря m5C не повлияла на жизнеспособность или рост клеток первичной опухоли.

За модификацию РНК m5C отвечает особый фермент - метилтрансфераза NSUN3. Когда ученые отключили NSUN3, митохондриальная тРНК была менее модифицирована, а инвазивное распространение раковых клеток уменьшилось.

Может ли NSUN3 функционировать как биомаркер метастатического рака? Подписи экспрессии генов, указывающие на высокий уровень клеточного NSUN3 и повышенный уровень m5C, действительно предсказывали метастазы в лимфатических узлах и более серьезное прогрессирование заболевания у пациентов с раком головы и шеи.

Некоторые антибиотики сдерживают синтез митохондриального белка, не влияя на общий синтез белка в плазме крови клетки. Поэтому исследователи предположили, что эти агенты должны воздействовать на раковые клетки аналогично потере NSUN3. Действительно, лечение антибиотиками, такими как хлорамфеникол или доксициклин, уменьшало инвазивное распространение раковых клеток. Прием антибиотиков также уменьшил количество метастазов в лимфатических узлах в мышиной модели.