Ученые нашли способ сделать Т-клетки «неуязвимыми» для рака
Повреждение теломер приводит к истощению Т-клеток. Антиоксиданты восстановили их способность бороться с раком у мышей.
Окружающая среда опухоли оказывает сильное давление на иммунные клетки, борющиеся с раком. Ограниченное количество кислорода, повышенная кислотность и другие суровые условия перегружают митохондрии, производителей энергии клеток, что способствует утомлению Т-клеток и ухудшает результаты лечения рака.
Новое исследование, опубликованное в журнале Immunity и проведенное учеными из Университета Питтсбурга, показало, что у мышей эти условия заставляют митохондрии выделять активные формы кислорода (АФК). Эти молекулы попадают в ядро и повреждают теломеры, в конечном итоге приводя Т-клетки к дисфункции.
«Самое интересное в этом исследовании то, что, предотвращая повреждение теломер с помощью целевого антиоксиданта, мы можем восстановить функцию Т-клеток», — сказала ведущий автор исследования Даяна Риваденейра, доцент кафедры иммунологии Питтсбургского университета и онкологического центра UPMC Hillman. «Это открывает путь к новым методам лечения, которые повысят эффективность иммунотерапии рака».
Неожиданная связь с митохондриями
Риваденейра и старший автор Грег Делгофф, профессор кафедры иммунологии Питтсбургского университета и UPMC Hillman, изначально не планировали исследовать теломеры. Их первоначальный интерес был сосредоточен на том, как повреждение митохондрий влияет на работу Т-клеток. Сотрудничество с Патрицией Опреско, профессором кафедры фармакологии и химической биологии Питтсбургского университета, и покойным Марселем Бруше, профессором биологических наук и химии Университета Карнеги-Меллона, позволило расширить исследование и включить в него изучение повреждения теломер.
Даяна Риваденейра
Даяна Риваденейра, доцент кафедры иммунологии Питтсбургского университета и онкологического центра UPMC Hillman. Источник: Питтсбургский университет
Чтобы исследовать это, команда создала мышей с генетической системой, которая при воздействии дальнего красного света вызывает высоколокализованное окислительное повреждение либо теломер, либо митохондрий.
«То, что мы обнаружили, было поразительным», — сказал Делгофф. « Независимо от того, повреждали ли мы митохондрии или теломеры, мы получали один и тот же результат: дисфункцию Т-клеток. Существует взаимодействие между двигателем клетки и ее мозгом, митохондриями и ядром. Это то, что мы не всегда ценили, по крайней мере в иммунной системе».
«Когда вы повреждаете митохондрии, одним из первых повреждаемых элементов являются теломеры», — добавила Риваденейра. «И, аналогично, когда вы повреждаете теломеры, они отвечают митохондриям, запуская программу, которая приказывает клетке выключиться и истощиться».
Антиоксидантная терапия для восстановления функции
Поскольку ROS — высокореактивные молекулы кислорода, вызывающие повреждение клеток — были ответственны за повреждение теломер, Делгофф и Риваденейра выдвинули гипотезу, что антиоксиданты, нейтрализующие ROS, могут защитить или восстановить функцию Т-клеток.
Чтобы нейтрализовать ROS непосредственно в теломерах, они взяли Т-клетки мышей и присоединили антиоксидантный белок к другому белку, который находится в теломерах. Когда они ввели эти Т-клетки мышам с агрессивной формой меланомы, животные продемонстрировали гораздо лучшую выживаемость и меньшие опухоли, чем те, которым вводили обычные Т-клетки.
Потенциал для CAR-T-терапии
По мнению исследователей, этот антиоксидантный подход может быть применен в CAR-T-терапии, которая заключается в заборе Т-клеток пациента и их генетической модификации для лучшего распознавания раковых клеток перед повторной инфузией.
«Это исследование имеет высокую степень применимости, поскольку этот подход может быть легко включен в стандартный протокол CAR-T», — сказал Делгофф. «В то время как вы генетически модифицируете Т-клетки для улучшения их способности бороться с раком, вы также можете сделать их неуязвимыми для окислительного повреждения».
В настоящее время исследователи работают над разработкой аналогичного подхода с использованием антиоксидантов, специфичных для теломер, для модификации Т-клеток человека, который они в конечном итоге надеются протестировать в клинических испытаниях.
В своей недавно открытой лаборатории Риваденейра также планирует более широко исследовать, как здоровье теломер влияет на иммунную систему и исходы рака. Одной из областей интереса является понимание того, как химиотерапия изменяет функцию Т-клеток, повреждая теломеры, и может ли это повлиять на реакцию пациентов на иммунотерапию.
