Найдены три белка, которые помогают регулировать движение
Выявлены три члена семейства белков, которые играют важную роль в регулировании активности химических веществ мозга, позволяющих нам ходить или стоять по желанию, сообщают ученые.
Полученные данные указывают на белки KCTD5, KCTD17 и KCTD2 как на потенциальные новые терапевтические мишени при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона и дистония, при которых теряется контроль над движением, говорит доктор Брайан Мунтеан, фармаколог и токсиколог из Медицинского колледжа Джорджии при Университете Августы и соавтор исследования, опубликованного в журнале PNAS.
Д-р Кирилл А. Мартемьянов, заведующий кафедрой нейронаук во Флоридском кампусе Исследовательского института Скриппса в Юпитере, штат Флорида, также является соавтором.
Тонкая настройка, которую обеспечивают эти члены семейства KCTD, называется нейромодуляцией, которая включает сотни, если не тысячи белков внутри нейронов, являющихся частью сложного пути, который точно настраивает быстрый обмен нейротрансмиттерами, или химическими мессенджерами, между клетками мозга, чтобы мы могли выполнить желаемую функцию нашего мозга и тела, например, пройти через комнату.
Это первое открытие о роли этих белков KCTD в нейронах, называемых стриатальными нейронами, которые необходимы для движения и ряда других фундаментальных функций. Одним из ключевых путей, используемых нейромодуляторами, является циклический АМФ, или цАМФ, который называют "вторым мессенджером", поскольку это реакция внутри клетки, которая происходит в ответ на то, что происходит вне клетки.
В случае с движением ключевым внешним фактором является нейромедиатор дофамин, который, как известно, важен для контролируемого движения и дефицит которого наблюдается при болезни Паркинсона. Как нейротрансмиттер, дофамин взаимодействует с рецептором на поверхности нейронов, что вызывает множество активностей внутри клетки, включая триггерные белки, к которым, как теперь известно, относятся эти три члена семейства KCTD. В этом сложном сценарии дофамин также функционирует как нейромодулятор, помогая регулировать уровень cAMP внутри нейронов.
"Люди могут двигаться, но иногда они не могут перестать двигаться, потому что нейротрансмиссия продолжается, но клетки неправильно модулируются для интерпретации нейротрансмиссии", - говорит Мунтеан.
Ученые обнаружили, что эти три белка KCTD делают по меньшей мере две вещи одновременно, чтобы модулировать быструю работу нейротрансмиттеров. Они помогают регулировать то, как дофамин производит цАМФ, взаимодействуя с белками, которые непосредственно его производят, и взаимодействуя с белками, которые поставляют в нейроны цинк, который, как известно, также регулирует цАМФ.
"Модуляция уровня цАМФ - это то, что может диктовать долгосрочную способность этих нейротрансмиттеров работать идеально", - говорит Мунтеан.
KCTD - это семейство из примерно двух десятков белков, которые, как начали понимать ученые, участвуют в этом сложном пути регуляции регуляторов, связываясь с некоторыми белками этого пути, регулирующими уровень цАМФ.
Ученые обнаружили, что три KCTD действительно связываются с белками, которые производят cAMP. Но они также обнаружили, что они взаимодействуют с белками, которые поставляют цинк в нейроны, о чем раньше не задумывались. Цинк - незаменимый минерал, важный для многих процессов, таких как производство белков и деление клеток, а также регуляция уровня цАМФ. Около 10% белков внутри клеток связываются с цинком, который может помочь белкам работать лучше или хуже, поэтому он может модулировать активность многих белков в клетке, отмечает Мунтян.
В этом сценарии ученые обнаружили, что цинк играет важную роль в "очень многослойном" процессе модуляции цАМФ и что KCTD5 регулирует уровень цинка, контролируя уровень транспортера Zip 14, который доставляет цинк внутрь клеток. Они начали с изучения шести членов семейства KCTD, которые, как известно, играют роль в сигнализации рецепторов, связанных с белками G, самого большого семейства рецепторов на поверхности клетки, включая дофаминовые рецепторы на нейронах.
Чтобы узнать больше о функции этих белков, они использовали способность CRISPR/Cas9 к точному редактированию генов, чтобы выборочно остановить производство белков нейронами стриатума - небольшой области мозга, играющей ключевую роль в движении. Когда они удалили KCTD5, KCTD2 и KCTD17, то обнаружили, что производство цАМФ увеличилось в ответ на дофамин, причем наибольший ответ был получен при удалении KCTD5. Удаление KCTD5 также повысило чувствительность нейронов к допамину.
Чтобы более детально изучить, что именно регулирует активность цАМФ, они использовали экстракт корня форсколина, который, как известно, регулирует активность фермента аденилилциклазы, вырабатывающего цАМФ.
Когда они добавили форсколин, это вызвало "быстрое и сильное" увеличение цАМФ в нейронах, где присутствовали KCTD2, KCTD5 и KCTD17. Когда они использовали CRISPR для удаления этих членов семейства KCTD, это также устранило положительный ответ на экстракт корня. Удаление других членов семейства белков KCTD не повлияло на выработку цАМФ или чувствительность к допамину.
Кроме того, они обнаружили, что у мышей без достаточного количества KCTD5 наблюдался серьезный двигательный дефицит, который можно было устранить, удалив часть избыточного цинка. Это еще одно доказательство того, что KCTD5 помогает регулировать движение, регулируя уровень цинка, и важности этой модуляции.
Некоторые нейротрансмиттеры, включая серотонин и ацетилхолин, также функционируют как нейромодуляторы, которые, по сути, помогают регулировать собственную активность.
