Обнаружен рецептор в мозге, связанный с появлением депрессии и тревоги
Ученые из Scripps Research определили практически атомную структуру необычного рецептора клеток мозга под названием GPR158, который был связан с депрессией и тревогой. Структурное исследование раскрывает как сам рецептор, так и его регулирующий комплекс, продвигая понимание основ биологии клеточных рецепторов. Оно также позволяет работать над потенциальными терапевтическими препаратами, предназначенными для блокирования GPR158 в качестве стратегии лечения депрессии, тревоги и, возможно, других расстройств настроения.
В исследовании, опубликованном 18 ноября в журнале Science, ученые использовали ультрахолодную одночастичную электронную микроскопию, или крио-ЭМ, для картирования с разрешением около трети миллиардной доли метра атомной структуры GPR158, как самостоятельного, так и связанного с группой белков, которые опосредуют его активность.
"Мы изучаем этот рецептор уже более 10 лет и провели много биологических исследований", - говорит ведущий автор исследования Кирилл Мартемьянов, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой неврологии в Scripps Research.
Клиническая депрессия, также называемая большим депрессивным расстройством, по оценкам, затрагивает около 20 миллионов человек в США в год. Существующие методы лечения действуют на другие известные рецепторы, включая моноаминовые, но они не всегда хорошо работают для всех людей, поэтому необходимы альтернативные варианты. Мартемьянов и его команда обнаружили, что GPR158 присутствует на необычно высоких уровнях в префронтальной коре людей с диагнозом большого депрессивного расстройства на момент их смерти.
Воздействие хронического стресса на мышей повышает уровень этого рецептора в префронтальной коре головного мозга, что приводит к депрессивному поведению, тогда как устранение активности GPR158 у мышей с хроническим стрессом делает их устойчивыми к депрессии и последствиям стресса. Кроме того, активность рецептора GPR158 была связана с раком простаты.
В новом исследовании разгадка структуры рецептора позволила многое понять о том, как работает GPR158. Во-первых, ученые обнаружили, что он связывает комплекс RGS таким же образом, как многие рецепторы обычно связываются со своими обычными трансдукторами, что наводит на мысль о том, что он использует белки RGS в качестве средства передачи своего сигнала. Во-вторых, структура показала, что рецептор существует в виде двух взаимосвязанных копий белков GPR158, стабилизированных фосфолипидами.
"Это связанные с жирами молекулы, которые эффективно скрепляют две половинки рецептора вместе", - объясняет Мартемьянов.
Наконец, на другой стороне рецептора, которая обращена наружу клетки, был обнаружен необычный модуль, названный кэш-доменом. Авторы считают, что кэш-домен служит ловушкой для молекул, активирующих GPR158. Домены кэш-домена никогда ранее не наблюдались в подобных рецепторах, что свидетельствует об уникальной биологии этого сиротского рецептора.
Первый автор Дипак Патил, доктор философии, штатный научный сотрудник лаборатории Мартемьянова, говорит, что разгадка структуры дает много новых открытий. Теперь задача состоит в том, чтобы использовать информацию, полученную из структуры, для разработки небольших молекул для борьбы с депрессией, добавляет Мартемьянов.
В настоящее время изучается несколько возможных подходов, включая нарушение двухкомпонентной структуры, вмешательство в работу комплекса RGS или специфическое воздействие на домен кэша с помощью небольших, похожих на лекарственные препараты молекул-связок. Независимо от выбранного пути, доступность структурной информации должна значительно облегчить разработку лекарств для лечения депрессии, говорит Мартемьянов.
Это исследование стало возможным благодаря последним технологическим достижениям в области микроскопии, включая замораживание белков при ультрахолодных температурах и изучение их структуры через объектив мощных микроскопов - метод, называемый криогенной электронной микроскопией, или крио-ЭМ.
