Выявлены клеточные взаимодействия, необходимые для иммунной атаки на опухоли яичников
Исследование, проведенное в рамках программы Ludwig Cancer Research, выявило клеточное взаимодействие, которое имеет важное значение для способности цитотоксических Т-лимфоцитов иммунной системы уничтожать опухоли яичников, и показало, что его участие может помочь определить эффективность иммунотерапии с использованием блокады контрольных точек при различных видах рака.
Автором научной работы стал директор Лозаннского университета Людвиг Джордж Кукос. Результаты опубликованы в журнале Cancer Cell описывает, как инфильтрирующие Т-лимфоциты (TILs), которые лучше всего способны убивать раковые клетки, находятся в островках внутри опухолей яичников. В этих островках также находятся иммунные клетки, известные как антигенпрезентирующие клетки (APCs).
Кукос и его команда показали детальное действие Т-лимфоцитов в культуре клеток и экспериментах на мышах. Выяснилось, что они помогают направлять TILs к раковым клеткам и поддерживать их активность, стимулируют белок, известный как CD28 на TILs, чтобы увеличить и поддерживать их функциональность. При лечении антителами, блокирующими контрольные точки анти-PD-1, именно это взаимодействие показывает наибольшую эффективность TIL для уничтожения опухолевых клеток.
"Знание того, что необходимо TILs для поддержания иммунной атаки на опухоли и что приводит их в такое состояние, открывает окно для новых терапевтических подходов к лечению рака яичников, а также ряду других видов рака, которые долгое время сопротивлялись иммунотерапии"
В исследовании, проведенном под руководством Кукоса в 2003 году, впервые сообщалось, что рак яичников, инфильтрированный наибольшим количеством TILs, ассоциируется с наибольшей продолжительностью выживания пациентов. Однако этот рак, как и большинство других, оказался относительно устойчивым к иммунотерапии с использованием блокады контрольных точек анти-PD-1.
Микроскопия и молекулярный анализ показали, что TILs, способные лучше всего атаковать опухоли, вступают в двустороннюю ассоциацию внутри островков: с одной стороны, они связываются с раковыми антигенами и их специализированными рецепторами, а с другой - с APC, такими как дендритные клетки и макрофаги.
"Наши результаты объясняют, почему наличие TILs, особенно в опухолевых островках, уже давно ассоциируется с лучшим прогнозом для пациентов с раком яичников", - сказал Кукос. "Более того, они показывают, что стимуляция CD28 Т-клеток со стороны APCs не является исключительным делом лимфатических узлов, а происходит также внутри опухолевых островков, где Т-клетки привлекают опухолевые клетки для уничтожения. Мы считаем, что это взаимодействие является ключевым для поддержания успешной иммунной атаки и впервые показывает на примере опухолей человека, что успешные Т-клетки не одиноки, а скорее поддерживаются миелоидными нишами"
Далее ученые обнаружили, что наиболее способные TILs также экспрессируют молекулу PD-1, которая снижает их активность в отношении опухолей. Этот механизм отключается анти-PD-1 блокадой контрольных точек. Однако сила и продолжительность атаки TIL после такого лечения в значительной степени зависит от их связи с APCs. Исследования показали, что APCs активируют TILs в этих островках путем привлечения CD28. Фактически, способность блокады PD-1 активировать TILs, по-видимому, зависит от их одновременной ко-стимуляции через CD28.
Эти результаты могут иметь значение не только для рака яичников. Исследователи идентифицировали сигнатуру экспрессии генов, связанную с эффективной активацией TIL в опухолях яичников, и показали, что она также связана с раковыми опухолями, которые, как известно, лучше реагируют на анти-PD-1 иммунотерапию, такими как меланома и немелкоклеточный рак легких.
Кукос и его коллеги также обнаружили, что анти-CTLA-4 иммунотерапия, которая направлена на отдельный тормоз Т-клеток, усиливает анти-PD1 иммунотерапию, позволяя стимулировать CD28 на TILs. Пойдя дальше, они показали, что добавление стимулятора APCs, известного как CD40L, в сочетании с анти-PD-1 и анти-CTLA-4 блокадой восстанавливает противоопухолевую активность нереагирующих TILs в клеточных культурах.
Проверив этот подход в исследованиях на мышах, которым были имплантированы опухоли яичников, исследователи продемонстрировали, что комбинация трех методов лечения привела к гораздо лучшему контролю опухоли в мышиной модели, чем одиночная или двойная терапия. Поскольку терапия, рассмотренная в данном исследовании, уже широко используется или находится в клинической разработке, результаты этого исследования могут быть относительно быстро перейти на этап клинических испытаний.
