Nature: разработан новый класс T-клеток, которые нацелены на не поддававшиеся воздействию факторы развития онкологии

В качестве прорыва в лечении агрессивных солидных раков исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) разработали новую терапию рака, направленную на белки внутри раковых клеток, которые необходимы для роста и выживания опухоли, но исторически были недоступны. 

Используя возможности больших массивов данных и передовые вычислительные подходы, исследователи смогли определить пептиды, которые представлены на поверхности опухолевых клеток и могут быть направлены на "пептидоцентрические" химерные антигенные рецепторы (PC-CARs), новый класс разработанных Т-клеток, стимулирующих иммунный ответ, уничтожающий опухоли. Это открытие, описанное сегодня в журнале Nature, открывает возможность лечения более широкого спектра раковых заболеваний с помощью иммунотерапии, а также применения каждого вида терапии к большей части населения.

Разработка иммунотерапии рака на основе CAR T-клеток ознаменовала собой прорыв в лечении лейкемии, но этот подход еще не достиг значительных успехов в борьбе с солидными опухолями, по крайней мере, частично, из-за отсутствия специфических для опухоли мишеней. В таких раковых опухолях большинство белков, ответственных за рост и выживание опухоли, находятся в ядрах опухолевых клеток, а не на поверхности клеток, где они обычно доступны для CAR T-клеток. 

Вместо этого фрагменты этих белков могут быть представлены на поверхности опухолевых клеток посредством презентации пептидов на главном комплексе гистосовместимости (MHC), который эволюционировал для представления вирусных и бактериальных пептидов иммунной системе. Раковые клетки могут также представлять внутриклеточные белки на MHC, и если это мутантные пептиды, они могут быть распознаны как чужеродные. Однако все детские раки и многие взрослые злокачественные опухоли имеют мало мутаций и скорее обусловлены другими факторами, например, дисрегуляцией путей развития.

Нейробластома - это агрессивный тип рака, который обусловлен изменениями экспрессии генов, способствующими неконтролируемому росту опухоли. Исторически нейробластома лечится с помощью химиотерапии, хирургии и лучевой терапии, но у пациентов часто рецидивируют формы заболевания, устойчивые к химиотерапии. Кроме того, низкое мутационное бремя рака в сочетании с низкой экспрессией MHC затрудняют применение иммунотерапии.

Несмотря на эти препятствия, исследователи предположили, что некоторые пептиды, представленные на поверхности опухолевых клеток нейробластомы, относятся к белкам, которые необходимы для роста и выживания опухоли, и на них можно нацелить синтетические CAR. Эти PC-CARs позволят напрямую нацеливаться на опухолевые клетки и убивать их. Проблема заключалась в том, чтобы отличить специфические для опухоли пептиды от других, похожих по внешнему виду пептидов или пептидов, существующих в нормальных тканях, чтобы избежать перекрестной реактивности и смертельной токсичности.

Для этого исследователи удалили молекулы MHC из клеток нейробластомы и определили, какие пептиды присутствуют и в каком количестве. Они использовали большой набор геномных данных, созданный в лаборатории Мариса, чтобы определить, какие пептиды уникальны для нейробластомы и не экспрессируются в нормальных тканях. 

Авторы научной работы использовали пептиды, которые были получены из генов, важных для опухоли, и обладали характеристиками, необходимыми для привлечения иммунной системы. Чтобы отсеять потенциальные антигены, которые могут иметь перекрестную реактивность с нормальными тканями, исследователи отфильтровали оставшиеся опухолевые пептиды по базе данных пептидов MHC нормальных тканей, удалив все пептиды с родительским геном, представленным в нормальной ткани.

Используя этот мультиомический подход, ученые определили немутированный пептид нейробластомы, происходящий от PHOX2B, гена зависимости нейробластомы и транскрипционного регулятора, который был ранее идентифицирован и охарактеризован в CHOP. Следующим серьезным препятствием стала разработка PC-CAR, специфически распознающего только этот пептид, который составляет 2-3% комплекса пептид-MHC. 

В сотрудничестве с компанией Myrio Therapeutics, занимающейся разработкой антител, исследователи создали PC-CAR, нацеленные на этот пептид, и показали, что эти PC-CAR распознают специфический для опухоли пептид на различных типах HLA, что означает, что лечение может применяться к пациентам с различными генетическими линиями. Продолжая исследование, команда протестировала PC-CARs на мышах и обнаружила, что лечение привело к полному и целенаправленному уничтожению опухолей нейробластомы.