Фермент MAPK6 способствует развитию рака
Команда под руководством ученых из Медицинского колледжа Бэйлора обнаружила новые доказательства, подтверждающие роль фермента MAPK6, способствующего развитию рака. Исследование, опубликованное в журнале Science Advances, показывает, что MAPK6 способствует росту рака путем активации пути AKT, известного клеточного механизма, способствующего развитию рака. Полученные результаты позволяют предположить, что терапия, направленная на вмешательство в активность MAPK6 в раке, может предложить эффективный подход к лечению этого заболевания.
"Исследования роли MAPK6 в раке человека дали неубедительные результаты", - сказал автор исследования доктор Фэн Ян, доцент кафедры молекулярной и клеточной биологии в Бэйлоре. "Некоторые исследования пришли к выводу, что MAPK6 способствует росту рака, в то время как другие указывали на противоположный эффект. В текущем исследовании мы изучили роль MAPK6 в нескольких линиях раковых клеток и животных моделях заболевания, а также изучили механизм, опосредующий эффекты MAPK6"
Янг и его коллеги начали с изучения эффекта сверхэкспрессии гена MAPK6 в нормальных эпителиальных клетках простаты или молочной железы человека, выращенных в лаборатории.
"Мы обнаружили, что сверхэкспрессия MAPK6 может превратить нормальные клетки в опухолеподобные", - сказал Янг, сотрудник Бейлорского комплексного онкологического центра имени Дэна Дункана. "Кроме того, усиление экспрессии MAPK6 в клеточных линиях рака простаты, яичников, молочной железы и немелкоклеточного рака легких, которые уже имели низкий или высокий уровень MAPK6, способствовало дальнейшему росту всех опухолевых клеточных линий"
Эти результаты позволили предположить, что устранение MAPK6 из опухолевых клеток может уменьшить рост опухоли. Действительно, генетический нокаут MAPK6 значительно снижал рост нескольких типов раковых клеток в лабораторных условиях. Затем исследователи изучили механизм, опосредующий активность MAPK6, способствующую развитию рака.
"Ранее мы обнаружили, что MAPK4, который тесно связан с MAPK6, способствует росту раковых клеток путем активации пути AKT. Здесь мы обнаружили, что MAPK6 также активирует AKT, способствуя росту рака. И MAPK4, и MAPK6 добавляют фосфатную группу к AKT, этот процесс называется фосфорилированием, но MAPK6 фосфорилирует другое место в AKT, чем MAPK4, и это необходимо для стимулирующей опухоли активности MAPK6"
MAPK6 добавляет фосфатную группу к участку AKT, обозначенному как S473, который фосфорилируется комплексом протеинкиназ mTOR, способствующим развитию рака, под названием mTORC2.
"MAPK6 фосфорилирует S473 в AKT независимо от mTORC2", - сказал Янг. "Это важно, потому что может иметь соответствующие клинические последствия"
Ингибиторы киназы mTOR в настоящее время проходят клинические испытания на способность снижать рост раковых клеток, однако со временем раковые клетки, похоже, сопротивляются этому ингибирующему эффекту и продолжают расти. Результаты, полученные Янгом и его коллегами в лаборатории, показывают, что в то время как ингибирование деятельности MAPK6 и mTOR по отдельности снижает фосфорилирование AKT и рост раковых клеток, одновременное ингибирование обоих приводит к более сильной опухолеподавляющей активности.
"Наши результаты показывают, что способствующий развитию рака путь AKT может быть активирован независимо mTORC2 и MAPK6. Поэтому мы предполагаем, что подавление активности mTORC2 не позволяет эффективно контролировать рост рака, поскольку во многих случаях MAPK6 может компенсировать недостаток активности mTORC2, самостоятельно поддерживая активацию AKT и рост рака", - пояснил Янг.
Полученные результаты позволяют предположить, что MAPK6 дает раковым клеткам возможность избежать подавляющего рост эффекта ингибиторов mTOR, который наблюдается в клинике.
"Необходимы дополнительные исследования, но мы предполагаем, что сочетание ингибиторов MAPK6 и mTOR может обеспечить более эффективный и длительный подход к снижению роста раковых клеток"
