Исследование призывает к осторожному подходу к CRISPR-терапии рака
Комплексное исследование, проведенное учеными из Sanford Burnham Prebys, Национального института рака (NCI) и других групп, показало, что редактирование генов, а именно нокаутирование генов (нокаут) с помощью CRISPR-Cas9, может благоприятствовать клеткам с мутировавшими формами генов, связанных с раком. Полученные результаты подчеркивают необходимость наблюдения за пациентами, проходящими генную терапию на основе CRISPR-Cas9, на предмет наличия мутаций, связанных с раком. Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.
"Наше исследование показывает, что во многих типах клеток редактирование генов CRISPR может дать селективное преимущество клеткам, несущим мутации в генах, связанных с раком, таких как p53 и KRAS", - говорит соавтор исследования Ани Дешпанде, доктор философии, доцент Онкологического центра Сэнфорда Бернхама Пребиса, назначенного NCI. "Мы показали, что когда CRISPR-Cas9 используется для редактирования генома, клетки с мутациями, связанными с раком, скорее всего, будут отобраны для выживания - и это более распространенное явление, чем предполагали ученые ранее"
CRISPR-Cas9 работает путем создания двухцепочечных разрывов ДНК в определенных точках последовательности ДНК, что позволяет ученым нацеливаться на конкретные гены и редактировать их. Однако ген p53 реагирует на двухцепочечные разрывы остановкой клеточного роста, что означает, что клетки, подвергшиеся CRISPR, будут расти и делиться менее эффективно. Это означает, что клетки с мутациями в гене p53 могут продолжать нормально расти и делиться, что дает им конкурентное преимущество.
Ген р53 останавливает деление клетки при возникновении геномной ошибки и пытается исправить ее. Если ошибку исправить не удается, p53 инициирует запрограммированную клеточную смерть, прежде чем клетки успеют стать раковыми. Это делает p53 критическим противораковым геном, и потеря его функции может сделать людей более восприимчивыми к опухолям.
Биологи под руководством Эйтана Руппина, доктора философии, руководителя лаборатории Cancer Data Science Laboratory в Центре изучения рака NCI и соруководителя исследования, проанализировали реакцию p53 на двухцепочечные разрывы в почти 1000 клеточных линиях человека.
Почти в каждом типе клеток они обнаружили, что после уничтожения CRISPR-Cas9 клетки с нормальными генами p53 демонстрировали замедленный рост, в то время как клетки с мутировавшими генами p53 были менее подвержены влиянию, что позволяло им расти быстрее и конкурировать с нормальными клетками. Они также обнаружили, что CRISPR может давать преимущество клеткам с другими мутациями, связанными с раком, например, с мутациями онкогена KRAS.
"Это не первый раз, когда исследователи показывают, что CRISPR может вносить потенциально опасные изменения, - говорит Руппин, - однако впервые эти эффекты были продемонстрированы на таком большом количестве разнообразных клеток.
Полученные результаты указывают на необходимость осторожности при использовании генной терапии на основе CRISPR, особенно при лечении людей с мутациями в генах p53 или KRAS.
"Ранние методы CRISPR генерировали двухцепочечные разрывы, но более современные итерации делают более простые правки целевой ДНК", - говорит Дешпанде. "Если мы используем не режущую версию CRISPR, мы, скорее всего, избежим многих из этих проблем, что может стать очень хорошей новостью для пациентов".
Несмотря на потенциальные риски, авторы считают, что CRISPR остается революционным подходом в медицине. Оба старших автора отмечают, что перспективные медицинские технологии часто должны преодолеть препятствия, прежде чем они станут достаточно безопасными для использования у пациентов.
