Открыт механизм переключения спайкового белка SARS-CoV-2
Ученые из Института медицинских исследований Макса Планка в Гейдельберге и их коллеги из Бристольского центра минимальной биологии Макса Планка при Бристольском университете разработали новый подход к изучению SARS-CoV-2. Для систематического и стандартизированного исследования SARS-CoV-2 они создали минималистичные синтетические вирусные частицы, в которые можно включить отдельные структуры вируса SARS-CoV-2.
Это позволило ученым изучать отдельные молекулярные механизмы в контролируемых условиях, которыми они могут в дальнейшем манипулировать и настраивать. Используя этот метод для изучения спайкового белка, который, как было показано, имеет решающее значение для взаимодействия вируса с хозяином и инфекции, они обнаружили механизм переключения. При связывании воспалительных жирных кислот белок spike изменяет свою конформацию, становясь менее "видимым" для иммунной системы хозяина.
Пандемия SARS-CoV-2 была и остается одной из главных проблем глобального здравоохранения. Полное понимание патогенеза SARS-CoV-2 и молекулярных механизмов, лежащих в основе инфекции, открывает большие возможности для преодоления пандемии. Проливая свет на вирусные функции и взаимодействие вируса с хозяином, мы облегчим разработку целевой терапии, вакцин или других профилактических мер.
Однако исследование SARS-CoV-2 в лабораторных условиях сопряжено со многими трудностями. Одна из них - повышенные требования к безопасности экспериментов, другая - изучение отдельных механизмов во время инфекции, а не всего патогенеза в целом, чтобы лучше понять отдельные процессы.
Исследователи из Института медицинских исследований Макса Планка и их коллеги использовали свой опыт в области синтетической биологии "снизу вверх", чтобы преодолеть некоторые из этих проблем. Для своего исследования они создали искусственные вирионы SARS-CoV-2. Вирионы имеют сходную с природными вирусами структуру, но не содержат никакой генетической информации. Поэтому их можно безопасно использовать.
Сначала они использовали искусственные минималистичные вирионы для изучения влияния воспалительных жирных кислот на спайковый белок вируса SARS-CoV-2. Воспалительные жирные кислоты выделяются при любом воспалении в организме и способствуют иммунному ответу и процессам заживления.
Спайковый белок имеет решающее значение для взаимодействия хозяина и вируса. С одной стороны, вирус использует белок spike для связывания с рецепторами ACE2 клеток хозяина. Это позволяет вирусу соединиться с клеткой хозяина и высвободить свою генетическую информацию. С другой стороны, антитела, вырабатываемые хозяином, могут связываться со спайковым белкомe, тем самым превращая вирус в мишень для иммунной системы.
"Еще более важным для нас, поскольку мы создаем эти синтетические вирионы с нуля, является то, что мы можем точно спроектировать их состав и структуру. Это позволяет нам проводить очень систематическое, поэтапное исследование различных механизмов", - говорит Оскар Штауфер, первый автор статьи, бывший постдок Института медицинских исследований Макса Планка и нынешний постдок Оксфордского университета. Поэтому он видит большой потенциал в использовании синтетических вирусоподобных частиц в многочисленных схемах анализа и определения характеристик для изучения вирусов, помимо текущего применения для SARS-CoV-2.
Ранее было известно, что в спайковом белке имеется отдельный участок, где могут связываться воспалительные жирные кислоты. Однако функция этого связывающего кармана ранее не была понятна. Теперь исследователи из Института медицинских исследований Макса Планка и сотрудники из Бристоля использовали искусственные вирионы SARS-CoV-2 для изучения именно этого механизма. Они показали, что при связывании жирной кислоты белок шипа изменяет свою конформацию и "складывается". В результате связывание с рецептором ACE2 хозяина становится невозможным, и меньшее количество антител может связываться с белком.
Теперь исследователи могут начать понимать, почему этот механизм "пригибания" используется вирусом, и определить, можно ли использовать эту информацию для разработки терапевтических стратегий. Это может быть механизмом, позволяющим избежать обнаружения хозяином и сильного иммунного ответа в течение более длительного периода времени и повысить общую эффективность инфекции", - говорит Оскар Штауфер. Однако ученые находятся только в начале пути определения функции механизма сворачивания, но использование искусственных вирионов позволит применить систематический подход.
"Применение таких концепций синтетической биологии к проблеме, имеющей глобальное значение, действительно захватывает", - сказал Оскар Штауфер.
