Разработан инструмент прогнозирования будущего COVID-19 с помощью вычислительной модели
Усилия по сдерживанию распространения вируса SARS-CoV-2 могут быть полезны благодаря новому аналитическому инструменту, разработанному группой биологов из Бостонского колледжа, которые сообщают, что их компьютерное моделирование молекулярных взаимодействий может предсказать мутации вируса и помочь в разработке представлений о будущих вариантах, вызывающих беспокойство, до их появления.
"Мы вычислительно предсказываем, какие мутации позволяют лучше связываться с рецепторами хозяина и лучше уклоняться от антител", - говорит доцент биологии Бостонского колледжа Бабак Момени, ведущий исследователь проекта. "Такие мутации потенциально могут привести к появлению будущего варианта, вызывающего беспокойство. Эти знания, полученные с помощью нашей модели, помогут подготовиться к обнаружению и предотвращению, а также лечению возникающих и будущих вариантов"
Квантово-механическое моделирование позволило команде разработать первоначальный набор предсказаний о роли мутаций на инфекционность и уклонение от иммунного ответа "омикрон" и других вариантов SARS-CoV-2 в клетках человека-хозяина, сказал Момени. Спайковый белок коронавируса, или SARS-CoV-2, связывается с ACE2, рецептором на клетках хозяина, что позволяет вирусу проникнуть в клетку и заразить ее. Связывание является первым шагом для инфекции, и было показано, что несколько мутаций в предыдущих вариантах концерна важны для увеличения связывания шипа с человеческим ACE2.
"Мы смоделировали электронную структуру двух взаимодействующих молекул и оценили, как аминокислоты шипа и ACE2 взаимодействуют со своими аналогами. Мы также оценили, как мутирование отдельных аминокислот может изменить взаимодействие"
Исследователи применили ряд вычислительных методов для изучения взаимодействия спайкового белка ACE2. По словам Момени, подход квантово-механической модели ab initio, ориентированный на электронную структуру, считается высокоточным и позволяет исследовать как ближние, так и дальние взаимодействия между остатками аминокислот.
Штамм "омикрон" коронавируса считается самым заразным, поскольку он связывается с рецепторами человека лучше, чем дельта-вариант, и результаты работы команды показывают, что он может иметь потенциал для дальнейшего развития еще более сильного связывания для увеличения передачи и инфекционности, согласно препринту нового исследования, завершенного командой.
Спайковый белок коронавируса, или SARS-CoV-2, связывается с рецептором на клетках хозяина, называемым ACE2, что позволяет вирусу проникнуть в клетку и заразить ее. Связывание является первым шагом для инфекции, и было показано, что несколько мутаций в предыдущих опасных вариантах важны для увеличения связывания шипа с человеческим ACE2.
"Мы используем полностью квантово-механическую модель для теоретической оценки того, как различные мутации в омикроне могут способствовать увеличению или уменьшению силы его связывания с человеческим ACE2", - сказал Момени. "Моделирование показывает, что омикрон связывается с рецепторными белками сильнее, чем доминирующий в настоящее время дельта-вариант"
Помимо Момени, профессор биологии Бостонского колледжа Уэлкин Джонсон и постдокторский исследователь Марко Заккария, Луиджи Дженовезе из французского CEA-Университета Гренобль-Альпы и профессор Майкл Фарзан из Исследовательского института Скриппса внесли свой вклад в доклад "Исследование мутационного ландшафта варианта омикрон SARS-CoV-2 с помощью квантово-механического моделирования ab initio", который доступен на сайте препринтов bioRxiv.
"Мы обнаружили, что omicron не полностью раскрыл свой потенциал для связывания клеток-хозяев человека", - сказал Момени. "Мы выявили мутации, которые могут усилить сродство вируса к человеческой клетке, что может увеличить инфекционность и уклонение от антител". Он предупредил, что повышенная инфекционность - это только один важный аспект в вариантах, вызывающих беспокойство; также важно следить за тяжестью симптомов и способностью варианта уклоняться от антител и вакцин.
Хотя исследование показало, что белки-шипы омикрон лучше, чем дельта-вариант, связываются с рецептором ACE2 человека, не все мутации в системе нацеливания белка-шипа - известной как домен связывания рецептора - благоприятствуют связыванию, что предполагает, что в определении эволюции варианта могут участвовать и другие факторы, помимо связывания.
По словам Момени, одно из возможных объяснений заключается в том, что вариант приобрел мутации, чтобы уклониться от антител хозяина. Такие мутации могут негативно сказаться на связывании с рецептором хозяина, и за ними последовали дополнительные компенсаторные мутации для восстановления или даже улучшения связывания с рецептором.
Момени сказал, что команда была удивлена, увидев целый ряд мутаций - некоторые полезные, некоторые нейтральные, а некоторые вредные для связывания hACE2. Он сказал, что следующие шаги команды - экспериментальное подтверждение предсказаний модели.
Результаты, полученные командой по омикрону, основываются на предыдущем анализе вариантов Ухань и Дельта. По словам Момени, моделирование показало, что E484 был "слабым звеном" в оригинальном штамме Ухань, но он эволюционировал путем мутации, чтобы лучше связываться с клетками человека-хозяина и уклоняться от некоторых антител.
Кроме того, команда обнаружила, что связывание уханьского штамма с ACE2 у летучих мышей было более оптимизированным, чем у человеческого аналога. Команда предсказала, что дальнейшая мутация E484K, добавленная к дельта-варианту, приведет к появлению будущего варианта, вызывающего беспокойство.
