Выявлена новая мишень для лечения агрессивных детских опухолей мозга
От опухолей головного мозга умирает больше детей, чем от любого другого вида рака. Диффузные глиомы средней линии (ДМГ) - особенно смертоносный вид, который трудно лечить лекарствами или хирургическим вмешательством, поскольку они находятся в важной части мозга, контролирующей дыхание, сердцебиение, кровяное давление и движение. Теперь исследователи выяснили роль ключевого гена, связанного с ростом опухоли ДМГ, что может помочь в разработке более эффективных методов лечения.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые из Института рака Дана-Фарбер, Бродского института Массачусетского технологического института и Гарварда, Университета Цинциннати и другие исследовали ключевые генетические мутации, ранее выявленные в ДМГ, и обнаружили, что они не только способствуют устойчивости к лучевой терапии, но и помогают формированию новых опухолей. Полученные результаты подтверждают, что PPM1D является ключевым генетическим фактором ДМЖП и перспективной мишенью для лекарств.
"Наша цель - не только найти причину роста опухолей, но и выяснить, как ее можно отключить при лечении", - говорит Пратити (Мими) Бандопадхайя, соавтор исследования, детский нейроонколог из Института рака Дана-Фарбер, доцент Гарвардской медицинской школы и член-корреспондент Института Броуд.
Предыдущие исследования показали, что мутации в гене PPM1D присутствуют в подмножестве всех ДМГ, что заставило некоторых исследователей сосредоточиться на изучении того, как мутации определяют устойчивость к радиации. Однако до сих пор ученые не знали, как эти мутации способствуют образованию, росту и распространению опухоли.
Команда Бандопадхайя в сотрудничестве с международной группой, включающей Тимоти Феникса из Университета Цинциннати и Зака Рейтмана из Университета Дьюка, обнаружила, что эти мутации в гене PPM1D, которые приводят к укороченной версии белка, вызывают образование новых опухолей в клеточных и мышиных моделях ДМГ. Когда исследователи отключили ген PPM1D, опухолевые клетки погибли.
Команда также обнаружила, что мутации PPM1D стимулируют развитие ДМГ, нарушая путь p53, который подавляет рост опухоли. "Этот путь - одна из самых больших защитных сетей, которые есть у клеток, поэтому он также является одним из первых, от которого раковые опухоли пытаются избавиться", - сказал Бандопадхайи.
Работая с учеными из Broad's Proteomics Platform и Genetic Perturbation Platform, команда подтвердила, что усекающие мутации PPM1D нарушают путь p53 путем нарушения других путей, которые находятся ниже по течению от p53.
Предыдущие исследования показали, что мутировавший PPM1D нарушает путь р53 путем стабилизации белка MDM2, что позволяет ему подавлять путь р53. Для подтверждения влияния PPM1D на MDM2 исследователи использовали CRISPR-скрининг. Чтобы исследовать потенциальное новое лекарство, команда обработала клетки, полученные из биопсий ДМГ, ингибиторами MDM2. Они обнаружили, что обработанные клетки погибли, что говорит о том, что ингибиторы MDM2 потенциально могут лечить ДМГ.
"Конечно, мы заинтересованы в поиске ингибитора самого PPM1D, но наличие других эффективных препаратов, таких как ингибиторы MDM2, также будет полезно. Сейчас мы изучаем дальнейшие возможности применения ингибиторов MDM2 в клинике", - говорит Прасидда Хадка, первый автор исследования и недавний выпускник Гарвардской медицинской школы, получивший степень доктора философии в лаборатории Бандопадхайя.
"Наша цель - найти не только то, что вызывает рост опухолей, но и то, как это можно отключить с помощью новых методов лечения", - сказал Бандопадхай. "Мы рады этой статье, потому что она подтверждает многое из того, что уже было известно о мутациях, и дает нам подсказки о том, как мы можем начать воздействовать на эту конкретную мутацию для пациентов".
