Новое понимание механизмов, обеспечивающих метастазирование раковых клеток
Рак наиболее смертоносен, когда он распространяется и образует опухоли в новых тканях. Этот процесс, называемый метастазированием, является причиной подавляющего большинства смертей от рака, но исследователи еще многого не знают о том, как и когда это происходит.
Основатель Института Уайтхеда Роберт Вайнберг, также являющийся профессором Дэниела К. Людвига по исследованию рака в Массачусетском технологическом институте, изучает механизмы, лежащие в основе метастазирования. Одним из таких механизмов является процесс, называемый эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП), в результате которого эпителиальные клетки, которые обычно плотно прилегают друг к другу, теряют свою сплоченность, что позволяет им перемещаться и даже вторгаться в близлежащие ткани.
Эта программа EMT действует и во время эмбрионального развития. Раковые клетки могут использовать этот процесс и с его помощью перемещаться из своего первоначального опухолевого очага в отдаленные ткани по всему организму. Некоторые из раковых клеток, которые распространяются, в редких случаях способны образовывать новые опухоли в этих тканях - метастазы, в то время как подавляющее большинство этих клеток остаются в спящем состоянии после попадания в отдаленные ткани.
Новое исследование Вайнберга и постдока Юнь Чжана показывает, что клетки изменяются различными способами под действием EMT, что может влиять на то, способны ли клетки образовывать новые опухоли после их распространения. В работе, опубликованной в журнале Nature Cell Biology 11 апреля 2022 года, также определены два регулятора EMT и показано, что потеря каждого регулятора приводит к различному профилю метастатического риска.
"Используя тройной негативный рак молочной железы в качестве модели, мы пытаемся немного углубиться в понимание молекулярных механизмов, которые регулируют EMT, как клетки входят в различные промежуточные состояния EMT, и какие из этих состояний способствуют метастазированию", - говорит Чжан.
Изначально ЭМТ представлялась как своего рода бинарный переключатель, в котором клетки, начиная с эпителиальных, становятся мезенхимальными, подобно выключателю света, который переключается из положения "выключено" в положение "включено". Однако исследователи выяснили, что EMT больше похож на выключатель, который можно переключать по спектру яркости.
Клетки, которые проходят EMT, обычно оказываются в гибридном состоянии между эпителиальной и мезенхимальной крайностями. Эти клетки в середине спектра, которые имеют некоторые характеристики каждой крайности, называются "квазимезенхимальными" клетками, и оказалось, что именно они, а не клетки, которые становятся полностью мезенхимальными, наиболее способны к метастазированию и образованию новых опухолей по всему организму.
Вайнберг и Чжан задались целью лучше понять спектр EMT и то, что контролирует движение клеток по нему. Сначала они сравнили эпителиальные клетки друг с другом и обнаружили, что некоторые из них более пластичны или склонны к переходу по спектру EMT, чем другие.
Они также использовали инструмент редактирования генов CRISPR для поиска генов, которые могут регулировать пластичность клеток. Если исследователи смогут узнать, что заставляет клетки становиться квазимезенхимальными, что представляет собой высокий риск метастазирования, то в будущем они смогут использовать эту информацию для разработки стратегий по предотвращению перехода клеток в это состояние высокого риска.
Генный скрининг CRISPR выявил ряд молекул, которые, по-видимому, влияют на эпителиально-мезенхимальную пластичность клеток. Две группы этих молекул оказывали особенно сильное воздействие: PRC2, комплекс, который действует в хромосомах, чтобы заглушить или инактивировать гены, и KMT2D-COMPASS, комплекс, который помогает активировать гены. Оба комплекса помогают поддерживать клетки в стабильном эпителиальном состоянии. Потеря одного из комплексов делает клетки более склонными к движению по спектру EMT.
Затем исследователи определили, как потеря одного из комплексов способствует ЭМТ. PRC2 обычно глушит несколько ключевых генов, связанных с ЭМТ. При потере PRC2 эти гены активируются, что, в свою очередь, повышает чувствительность клетки к сигналу, который может запустить ЭМТ. Потеря KMT2D-COMPASS влияет на то, насколько хорошо PRC2 может связывать свои мишени, что приводит к такой же чувствительности к сигналу. Несмотря на схожие механизмы, потеря PRC2 и KMT2D-COMPASS приводит к тому, что клетки переходят в разные состояния EMT, что стало интересным открытием для исследователей.
Клетки без KMT2D-COMPASS становились полностью мезенхимальными, в то время как клетки без PRC2 становились гибридными или квазимезенхимальными. Следовательно, клетки без PRC2 были гораздо более способны к метастазированию, чем клетки без KMT2D-COMPASS (или клетки, в которых оба комплекса были активны) в мышиных моделях. Когда исследователи изучили исторические данные пациентов с раком молочной железы, они увидели ту же картину: люди с дефектными генами компонентов PRC2 имели худшие результаты. Эти результаты служат еще одним доказательством того, что клетки, находящиеся в середине спектра EMT, наиболее склонны к метастазированию
