Снижение содержания меди в организме изменяет метаболизм рака, снижая развитие агрессивного рака груди
Снижение уровня меди может уменьшить производство энергии, необходимой раковым клеткам для перемещения и закрепления в других частях тела в процессе, называемом метастазированием, согласно новому исследованию, проведенному учеными из Weill Cornell Medicine и Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). Открытие основных механизмов того, как истощение запасов меди может помочь уменьшить метастазирование при раке молочной железы, поможет разработать план будущих клинических испытаний.
В исследовании, опубликованном 15 декабря в журнале Nature Communications под руководством первого автора Дивии Рамчандани, научного сотрудника отдела кардиоторакальной хирургии в Weill Cornell Medicine, исследователи использовали модели животных, чтобы более детально изучить причины влияния уровня меди на развитие рака.
"Одной из определяющих особенностей TNBC является то, что это очень агрессивная, трудно поддающаяся лечению форма заболевания, с высоким уровнем метастатических рецидивов и небольшим количеством вариантов лечения", - сказал соавтор исследования доктор Вивек Миттал, директор по исследованиям в Центре рака легких Neuberger Berman и профессор кардиоторакальной хирургии Ford-Isom Research в Weill Cornell Medicine. "Даже после операции и других видов лечения высок процент рецидивов, которые, как правило, возникают на ранних стадиях. В результате необходимы более эффективные методы лечения, направленные именно на этот тип рака".
Многие биологические процессы, происходящие внутри клеток, требуют участия атомов металлов. Хотя железо, пожалуй, более известно, медь стала играть важную роль. Медь необходима для процесса, называемого окислительным фосфорилированием (OXPHOS), который клетки используют для получения энергии в органеллах, называемых митохондриями. Доктор Миттал показал, что метастатические раковые клетки TNBC имели высокий уровень внутриклеточной меди и повышенный уровень OXPHOS по сравнению с неметастатическими клетками.
Исследователи предположили, что метастатическим клеткам может потребоваться много энергии, чтобы распространиться в другие части тела и обосноваться там, поэтому блокирование доступности меди, тем самым отрезая их от источника энергии, может быть хорошим способом предотвратить путешествие этих клеток.
Для снижения уровня меди исследователи как в предыдущем клиническом испытании, так и в недавнем исследовании на животных использовали препарат тетратиомолибдат (ТМ), который разрабатывается для лечения нарушения хранения меди, называемого болезнью Вильсона. В мышиных моделях TNBC они обнаружили, что при снижении уровня меди в организме первичные опухоли продолжали расти, а способность рака к метастазированию значительно снижалась.
При ближайшем рассмотрении раковых клеток, обработанных ТМ, выяснилось, что эти клетки изменили свой метаболизм таким образом, что им стало труднее вырабатывать энергию. Интересно, что этот неудачный энергетический статус привел в действие важнейший энергетический сенсор AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK).
В отдельном исследовании ученые также обнаружили, что снижение уровня меди влияет на ремоделирование коллагена в так называемой предметастатической нише - области тела, где раковым клеткам-изгоям легче закрепиться. Это помогло объяснить, как ТМ может затруднить колонизацию отдаленных органов путешествующими клетками TNBC.
"Мы можем использовать эту информацию для планирования нашего большого рандомизированного исследования рака молочной железы", - сказал доктор Миттал. В этом исследовании, которое будет представлять собой исследование II фазы, включающее 177 пациентов, будет изучаться использование ТМ в качестве адъювантного лечения (назначаемого после завершения другого лечения) для снижения риска возвращения рака у пациентов с TNBC. Ожидается, что исследование начнет набор пациентов осенью 2022 года в рамках Консорциума трансляционных исследований рака молочной железы при поддержке Фонда исследований рака молочной железы и при дополнительной поддержке программы NCI NExT.
