В клетках с синдромом Дауна геномные нарушения имитируют состояние, подобное старению
При синдроме Дауна третья копия хромосомы 21 вызывает реорганизацию трехмерной конфигурации всего генома в ключевом типе клеток развивающегося мозга, показало новое исследование. Возникающие в результате этого нарушения транскрипции генов и функционирования клеток настолько похожи на те, которые наблюдаются при клеточном старении, или сенесценции, что ученые, возглавлявшие исследование, обнаружили, что могут использовать препараты против сенесценции для их коррекции в клеточных культурах.
По словам Хируи Мехарена, нового доцента Калифорнийского университета в Сан-Диего, который руководил работой в качестве старшего научного сотрудника Центра синдрома Дауна имени Аланы в Массачусетском технологическом институте, исследование, опубликованное в журнале Cell Stem Cell, устанавливает сенесценцию как потенциально нацеленный механизм для будущего лечения синдрома Дауна.
"Существует клеточно-специфическое нарушение генома, которое не зависит от реакции дозировки генов", - сказал Мехарена. "Это явление очень похоже на то, что наблюдается при старении. Это позволяет предположить, что чрезмерное старение в развивающемся мозге, вызванное третьей копией хромосомы 21, может быть ключевой причиной аномалий нейроразвития, наблюдаемых при синдроме Дауна"
По словам старшего автора исследования Ли-Хуэй Цай, вывод о том, что клетки-предшественники нейронов (NPCs), которые развиваются в основные клетки мозга, включая нейроны, имеют старческий характер, является замечательным и новым, но он подтверждается обширной работой группы по выяснению основного механизма влияния аномального числа хромосом, или анеуполоидии, в ядре клеток.
"Это исследование иллюстрирует важность постановки фундаментальных вопросов о глубинных механизмах неврологических расстройств", - сказал Цай, профессор неврологии Пиковер, директор Центра Аланы и Института обучения и памяти Пиковер при Массачусетском технологическом институте. "Мы начали эту работу не ожидая увидеть старение как трансляционно значимую особенность синдрома Дауна, но эти данные появились в результате изучения того, как наличие дополнительной хромосомы влияет на архитектуру всех хромосом клетки во время развития"
В целом, картина, сложившаяся в NPC, заключалась в том, что наличие третьей копии заставляет все остальные хромосомы сжиматься внутрь, подобно тому, как люди в переполненном лифте вынуждены сужать свою позицию, когда в него протискивается еще один человек. Основными последствиями этой "хромосомной интроверсии", тщательно подсчитанными в исследовании, являются больше генетических взаимодействий внутри каждой хромосомы и меньше взаимодействий между ними.
Эти изменения и различия в конформации ДНК в клеточном ядре приводят к изменениям в транскрипции генов и, соответственно, их экспрессии, вызывая важные различия в функционировании клеток, которые влияют на развитие мозга.
По словам Мехарена, первые пару лет после появления этих данных, полное значение геномных изменений не было очевидным, но затем он прочитал статью, в которой были показаны очень похожие геномные перестройки и транскрипционные изменения в стареющих клетках.
Убедившись в том, что клетки с синдромом Дауна действительно имеют схожие транскрипционные различия, команда решила проверить, могут ли антисенолитические препараты отменить эффект. Они испытали комбинацию двух препаратов: дазатиниба и кверцетина. Препараты улучшили не только доступность и транскрипцию генов, но также миграцию и пролиферацию клеток.
Тем не менее, эти препараты имеют очень значительные побочные эффекты - дазатиниб назначают только раковым больным, когда другие методы лечения не дают достаточного эффекта, - поэтому они не подходят для попытки вмешательства в развитие мозга при синдроме Дауна, говорит Мехарена. Вместо этого результатом исследования может стать вдохновение для поиска лекарств, которые могли бы оказывать антисенолитическое действие с более безопасным профилем.
Сенесценция - это стрессовая реакция клеток. В то же время многолетние исследования бывшего профессора биологии Массачусетского технологического института Анжелики Амон, которая вместе с Цай руководила Центром Алана, показали, что анеуплоидия является источником значительного стресса для клеток. Таким образом, вопрос, поднятый в результате новых исследований, заключается в том, действительно ли сходный со старением характер NPC с синдромом Дауна является результатом стресса, вызванного анеуплоидией, и если да, то в чем именно заключается этот стресс.
Еще одним следствием полученных результатов является то, как чрезмерное старение клеток мозга может повлиять на людей с синдромом Дауна в более позднем возрасте. Риск развития болезни Альцгеймера в значительно более раннем возрасте у людей с синдромом Дауна гораздо выше, чем у людей в целом. В значительной степени это объясняется тем, что ключевой ген риска болезни Альцгеймера, APP, находится на хромосоме 21, но недавно выявленная склонность к старению может также ускорить развитие болезни Альцгеймера.
