Представлен новый подход к воздействию на раковые опухоли с энхансерной зависимостью
Хотя исследователи выявили несколько генов, определяющих развитие рака предстательной железы, новое исследование, опубликованное в журнале Nature, показывает механизм, управляющий данными процессами.
Комплекс ремоделирования хроматина под названием SWI/SNF, который контролирует, как ДНК располагается и уплотняется, чтобы поместиться в ядре клетки. Ключевая субъединица этого комплекса обеспечивает энергию для разворачивания ДНК, чтобы обеспечить доступ к усиливающим элементам, которые повышают экспрессию генов, вызывающих рак.
В данном исследовании ученые из Онкологического центра Рогеля при Мичиганском университете продемонстрировали, что комплекс SWI/SNF облегчает доступ к энхансерам, с которыми могут связываться онкогены и стимулировать экспрессию генов в раковых опухолях. Деградация субъединицы этого комплекса блокирует онкогены, как бы перерезая ниточки кукловода.
Это открытие открывает новый подход к лечению рака простаты, подпитываемого различными генетическими факторами, которые в общей сложности составляют до 90% всех случаев рака простаты.
В клетках человека ДНК плотно обернута вокруг белков гистонов, которые в совокупности называются хроматином. Они образуют физический барьер для всех процессов, связанных с ДНК. Развились специализированные белковые механизмы, которые потребляют энергию и изменяют физическое состояние ДНК для ее функциональной активации. Эти комплексы работают в тесном взаимодействии с ДНК-связывающими регуляторными факторами, называемыми факторами транскрипции, для придания клеточной идентичности и функций.
"Это первая демонстрация в онкологии того, что блокирование доступа к хроматину может быть использовано в качестве способа лечения рака. Уплотняя хроматин вокруг этих усиливающих элементов, транскрипционные факторы блокируются от связывания с усиливающими элементами, которые вызывают рак", - сказал автор исследования Арул М. Чиннайян, доктор медицины, доктор философии, директор Мичиганского центра трансляционной патологии и профессор патологии и урологии С.П. Хикса в Мичиганском медицинском институте.
Исследователи рассмотрели несколько моделей рака простаты, которые экспрессировали различные онкогены. Они обнаружили, что блокирование комплекса SWI/SNF замедляло рост раковых клеток и вызывало их гибель, особенно в опухолях, управляемых FOXA1 или рецептором андрогена. На доброкачественные клетки простаты это никак не повлияло.
"Нормальные клетки могут выжить при стандартном уровне транскрипции генов, но раковые клетки особенно зависимы от этих энхансерных областей. Им нужен доступ к этим энхансерам для повышения экспрессии онкогенных мишеней", - отметил Чиннайан.
Компоненты комплекса SWI/SNF мутируют в ряде видов рака, но редко в раке простаты. Раковые опухоли простаты, управляемые андрогенным рецептором или FOXA1, оказались более чувствительными к деградатору SWI/SNF, чем даже раковые опухоли, в которых мутировали субъединицы.
"Не имея мутаций и имея только онкогенные факторы транскрипции, клетки рака простаты были чрезвычайно чувствительны к этому деградатору, даже более чувствительны, чем рак легкого, где мутировал один из компонентов пути", - сказал Чиннайан. "Отключив этот комплекс SWI/SNF, мы увидели преимущественную активность против определенных видов рака и отсутствие токсичности в нормальных клетках и тканях. Это предвещает клинические исследования с использованием соединений, нацеленных на этот путь".
Это также предполагает возможность использования данного подхода для других типов рака, зависимых от онкогенных транскрипционных факторов, включая некоторые множественные миеломы и другие виды рака крови. Исследователи использовали деградатор SWI/SNF, разрабатываемый индийской компанией Aurigene Discovery Technologies. Эти соединения разрабатываются для будущих клинических испытаний.
