Мутации в белке гистонов связаны редким расстройством нейроразвития и с некоторыми видами рака
Мутации в белке-регуляторе гистонов связаны как с редким расстройством нейроразвития, так и с некоторыми видами рака, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Genes and Development.
Этот белок, PHIP/BRWD2, связывается с тремя различными модификациями гистонов, которые связаны с активной экспрессией генов, что объясняет его двустороннее воздействие, по словам Марка Моргана, DPhil, доцента кафедры биохимии и молекулярной генетики и ведущего автора исследования.
"Если у вас слишком мало этого белка, это приводит к нейроразвивающему расстройству под названием синдром Чунга-Джансена, но слишком много этого белка связано с распространением раковых клеток", - сказал Морган.
"Это великолепное открытие доктора Моргана, которое не только выявило революционный механизм взаимодействия хроматина, но и может иметь серьезные последствия для лечения нарушений нейроразвития и рака", - сказал Али Шилатифард, доктор философии, профессор Роберт Фрэнсис Фурчготт, заведующий кафедрой биохимии и молекулярной генетики, профессор педиатрии, директор Института эпигенетики Симпсона Куэрри, сотрудник Комплексного онкологического центра имени Роберта Х. Лури Северо-Западного университета и старший автор исследования.
Гистоны - белковые катушки, вокруг которых закручивается ДНК - часто имеют модификации, которые могут влиять на экспрессию генов. Сочетание петель ДНК и гистоновых катушек называется нуклеосомами. Модификации нуклеосом, способствующие развитию генов, увеличивают экспрессию генов, в то время как генные сайленсеры снижают экспрессию.
Мутации в гене, кодирующем PHIP/BRWD2, были связаны как с нарушениями нейроразвития, так и с раковыми заболеваниями, но конкретные механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций, ранее были неизвестны, по словам Моргана.
В сотрудничестве с Майклом Кеогом, доктором философии, главным научным сотрудником компании Epicypher, исследователи проверили десятки синтетических нуклеосом со специфическими модификациями на предмет взаимодействия с PHIP/BRWD2, по сути, вводя PHIP в массив очищенных нуклеосом и наблюдая, с какими из них PHIP действительно связывается. Исследование показало, что три модификации гистонов - все связанные с клеточной пролиферацией - были связаны PHIP.
Далее исследователи изучили реальные клетки, используя ChIP-последовательность для анализа взаимодействия белков с ДНК. Они обнаружили, что PHIP/BRWD2 взаимодействует с участками, где существуют те же три модификации гистонов.
"Это одна из первых демонстраций одновременного и кооперативного тройного связывающего домена", - сказал Морган.
Однако, что происходит после этого взаимодействия, менее ясно. PHIP/BRWD2 связывается с этими сайтами и рекрутирует другой комплекс под названием CRL4, но как этот комплекс влияет на пролиферацию клеток, как в случае слишком большого, так и слишком малого количества PHIP, остается неизвестным.
Тем не менее, эти результаты открывают новые пути для исследований, как для этого конкретного пути, так и для других связанных с гистоновыми белками нейроразвивающих расстройств.
"PHIP-ассоциированный синдром Чунга-Джансена встречается довольно редко, но по мере того, как диагностическое секвенирование генома человека становится все более распространенным, выявляются новые пациенты", - сказал Морган. "В целом, мутации белков-регуляторов гистонов являются причиной большого количества нарушений нейроразвития. Возможно, что некоторые из этих синдромов затрагивают сходные пути, и если есть общие пути, мы сможем разработать терапию. Первым шагом на пути к этой цели является точное понимание молекулярной биологии".
