Ученые Института рака Дана-Фарбер: трансплантация стволовых клеток с мутациями повышает выживаемость пациентов и снижает риск рецидива
Врачи-онкологи давно расходятся во мнениях относительно того, подвергают ли трансплантации стволовых клеток от доноров с бессимптомным заболеванием крови, называемым клональным гемопоэзом (КГ), реципиентов риску последующих проблем со здоровьем. Такие опасения даже побудили некоторые центры трансплантации исключить таких людей из числа доноров.
В новом исследовании ученые из Института рака Дана-Фарбер показали, что в большинстве случаев такие трансплантации безопасны и эффективны. К своему удивлению, они также обнаружили, что если пересаженные клетки несут определенную генетическую мутацию, то риск рецидива у реципиентов часто ниже, чем в случае отсутствия CH у донора. Результаты исследования, опубликованные в журнале Journal of Clinical Oncology, могут расширить круг потенциальных доноров.
Клональный гемопоэз - это возрастное заболевание, которое возникает, когда у людей в крови появляются генные мутации, связанные с лейкемией, даже если у них нет лейкемии или другого рака, связанного с кровью. До настоящего времени СН изучался в основном у пациентов, не перенесших трансплантацию.
Эти исследования показали, что у людей старше 40 лет обычно имеется небольшая доля клеток крови с такими мутациями. Однако когда доля клеток крови с одной из этих мутаций высока, у пациентов повышается риск развития рака крови в будущем, а также нераковых состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания.
Предыдущие исследования показали, что стволовые клетки от доноров с СН могут приживаться, или приживляться, у реципиентов трансплантата, однако до сих пор не было ясно, повышают ли они риск развития лейкемии у реципиентов и как они могут повлиять на иммунную функцию реципиентов после трансплантации. Опасения, что риски для здоровья, связанные с СН, могут передаться реципиентам, заставляют некоторых врачей неохотно принимать пожилых людей с СН в качестве доноров.
"Для большинства пациентов с гематологическими [связанными с кровью] злокачественными опухолями высокого риска трансплантация донорских гемопоэтических [образующих клетки крови] стволовых клеток является единственным методом лечения, который может привести к излечению", - говорит старший автор нового исследования Р. Колман Линдсли, доктор медицины, доктор философии из Дана-Фарбер. Пациенты, как правило, лучше справляются, если донор моложе 45 лет, но когда более молодые доноры недоступны, лучшим вариантом может быть близкий по возрасту старший брат или родственник"
"Существуют убедительные доказательства того, что клональный гемопоэз может передаваться от донора к реципиенту, но мало что известно о том, какое влияние это может оказывать на реципиентов. В данном исследовании мы попытались оценить это влияние"
Исследователи начали с образцов стволовых клеток от 1727 доноров в возрасте 40 лет и старше. В каждом образце они проанализировали 46 генов на наличие мутаций, которые часто встречаются при СН. Они обнаружили, что у 388 доноров - или 22,5% от всей группы - была СН. Наиболее распространенные мутации были в генах DNMT3A (присутствовали у 14,6% доноров) и TET2 (у 5%). Затем исследователи проанализировали, можно ли было обнаружить мутации у 102 из этих доноров у реципиентов через три месяца и один год после трансплантации.
"Мы обнаружили, что 85% клонов CH от донорских трансплантатов прижились", - сказал Линдсли. "Неожиданно мы также обнаружили, что пациенты выживали дольше, если хотя бы 1% пересаженных клеток имели мутации DNMT3A, чем пациенты, которым пересаживали не донорские клетки, и что этот эффект был связан с более низкой вероятностью рецидива заболевания".
Парадоксальное на первый взгляд открытие - то, что мутация, вредная для не трансплантированных пациентов с ХГ, может быть полезной для реципиентов трансплантата - может быть объяснено ролью DNMT3A в клетках. У здоровых людей мутации DNMT3A связаны с повышенной активностью иммунной системы и воспалением, что способствует повышению риска таких заболеваний, как инфаркт и инсульт. При пересадке стволовых клеток, напротив, повышенная иммунная активность как раз и необходима для уничтожения раковых клеток реципиента, объясняет Линдсли.
В ходе исследования ни у одного из реципиентов трансплантатов с мутациями генов DNMT3A или TET2 не развилась лейкемия из донорских клеток. Из восьми пациентов, у которых развилась лейкемия из донорских клеток, семь получили клетки от доноров с СН, чьи стволовые клетки несли редкие мутации, например, в гене TP53, или были носителями наследственных мутаций в гене DDX41.
Вывод о том, что реципиенты трансплантатов с мутациями DNMT3A часто имели более высокую выживаемость, может также привести к улучшению лечения вне сферы трансплантации стволовых клеток, продолжает Линдсли. Комбинируя средства иммунотерапии с препаратами, направленными на DNMT3A, врачи смогут мобилизовать особенно мощную атаку иммунной системы на опухолевые клетки.
