Идентифицирована ключевая молекула, которая может привести к созданию новых методов лечения COVID-19
Многие методы лечения COVID-19 направлены на спайковый белок, который вирус использует для связывания с клетками человека. Хотя эти методы лечения хорошо действуют на исходный вариант, они могут оказаться не столь эффективными для будущих вариантов. Вариант "омикрон", например, имеет несколько мутаций спайкового белка. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Advances.
Профессор Притцкеровской школы молекулярной инженерии Хуан де Пабло и его группа использовали передовое вычислительное моделирование для изучения другого белка, который имеет решающее значение для репликации вируса и остается относительно неизменным у разных коронавирусов. Этот белок, называемый Nsp13, принадлежит к классу ферментов, известных как хеликазы, которые играют роль в том, как вирус реплицируется.
В ходе этой работы ученые также обнаружили три различных соединения, которые могут связываться с Nsp13 и подавлять репликацию вируса. Учитывая постоянство последовательностей геликазы у разных вариантов коронавируса, эти ингибиторы могут послужить ценной отправной точкой для разработки лекарств, нацеленных на геликазу, для лечения COVID-19.
"В настоящее время у нас есть только одно средство для лечения COVID-19, а поскольку вирус мутирует, нам совершенно необходимо воздействовать на различные строительные блоки, помимо белка spike", - сказал де Пабло. "Наша работа показала, как малые молекулы способны модулировать поведение привлекательной мишени в репликации вируса, и показала, что существующие молекулярные подмостки являются перспективными кандидатами для лечения COVID".
В течение последних двух лет де Пабло и его группа использовали передовое вычислительное моделирование для изучения белков, которые позволяют вирусу, вызывающему COVID-19, реплицироваться или заражать клетки. Моделирование, требующее месяцев чрезвычайно сложных вычислений с использованием мощных алгоритмов, в конечном итоге позволяет выяснить, как работает вирус на молекулярном уровне.
В этом проекте сотрудники исследовали белок Nsp13, который разматывает двухцепочечную ДНК на две одноцепочечные - критический шаг в репликации. Ранее исследователи знали, что Nsp13 выполняет это разматывание, но не имели хорошего понимания сложной динамики этого процесса. Моделирование показало, как многочисленные домены в белке взаимодействуют друг с другом и действуют согласованно, чтобы приложить нужные силы для разматывания.
Они также обнаружили, что в тот момент, когда внешняя молекула связывается с определенными участками белка, она нарушает эту сеть связи. Это означает, что белок больше не может эффективно разматывать ДНК, и вирусу становится труднее реплицироваться.
Несколько соединений уже были зарегистрированы как ингибиторы Nsp13, но исследователи выбрали три соединения для тестирования в рамках своего моделирования: бананин, SSYA10-001 и хромон-4c. Исследователи обнаружили, что все три соединения эффективно разрушают белок Nsp13, связываясь с определенными участками и нарушая сеть белка. Сейчас де Пабло и его коллеги работают с экспериментаторами, чтобы проверить свои результаты в лаборатории.
Ранее группа использовала вычислительный анализ, чтобы определить, как препарат Эбселен связывается с главной протеазой вируса, или MPro. В другом исследовании они также показали, как противовирусный препарат ремдезивир связывается с вирусом и препятствует его развитию. Они также показали, как соединение лютеолин подавляет способность вируса к репликации.
Исследователи даже использовали информацию, полученную в результате моделирования, для разработки нового препарата для лечения COVID-19, который они надеются опубликовать в течение ближайших нескольких месяцев.
"Мы продолжаем искать препараты, которые воздействуют на различные части вируса, различные белки, а затем используем экспериментальные данные для подтверждения их эффективности", - сказал де Пабло. "Сейчас у нас есть ряд кандидатов, и наши новые разработанные препараты могут в будущем изменить ситуацию с лечением COVID-19 и новых коронавирусов".
