Антитела в крови вскоре после начала заболевания COVID-19 могут предсказать тяжесть заболевания
Кровь, взятая у пациентов вскоре после заражения вирусом SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19, может указать, кто с наибольшей вероятностью попадет в больницу, показало исследование, проведенное под руководством ученых Стэнфордского медицинского центра.
"Мы выявили ранний биомаркер риска развития тяжелых симптомов", - сказал Тайя Ванг, доктор медицины, доктор философии, доцент кафедры инфекционных заболеваний, микробиологии и иммунологии. "И мы обнаружили, что антитела, вызванные мРНК-вакциной - в данном случае, вакциной компании Pfizer - отличаются в важных и полезных аспектах от антител людей, инфицированных SARS-CoV-2, у которых позже развиваются тяжелые симптомы". В конечном итоге, результатом может стать тест, который, будучи проведенным вскоре после положительного результата COVID-19, поможет врачам сосредоточить внимание на тех, кто, вероятно, нуждается в нем больше всего.
Статья с описанием результатов исследования была опубликована 18 января в журнале Science Translational Medicine Ванг разделяет авторство с Джином Таном, доктором философии, доцентом Института Дж. Ведущими соавторами исследования являются постдокторант Стэнфорда Саборни Чакраборти, доктор философии, и аспирант Джозеф Гонсалес.
"Тяжелый COVID-19 - это в основном гиперинфекционное заболевание, особенно в легких", - сказал Ванг. "Нам было интересно, почему у меньшинства людей развивается этот чрезмерный воспалительный ответ, в то время как у большинства людей его нет".
Чтобы выяснить это, Ванг и ее коллеги собрали образцы крови 178 взрослых людей, у которых при посещении больницы или клиники Stanford Health Care был выявлен COVID-19. На момент тестирования симптомы у этих людей были, как правило, слабыми. По прошествии времени у 15 участников развились симптомы настолько серьезные, что они попали в отделение неотложной помощи.
Анализируя антитела в образцах крови, взятых у участников исследования в день сдачи анализа на коронавирус и 28 дней спустя, исследователи выявили некоторые заметные различия между теми, у кого развились тяжелые симптомы, и теми, у кого их не было.
Антитела - это белки, имеющие форму, грубо говоря, двух ветвей дерева. Они вырабатываются иммунными клетками и выделяются в ответ на то, что организм воспринимает как чужеродное, например, микробные патогены. Удивительной особенностью антител является то, что их ветви могут принимать множество форм. В результате пространственное и электрохимическое разнообразие областей, определяемых ветвями антител и их пересечением, настолько велико, что в совокупности антитела принимают всех желающих.
Если форма и электрохимия антитела дополняют характеристику патогена, оно прочно прилипает к нему. Иногда прилипание происходит не в том месте, где нужно, чтобы помешать патогену сделать свое гнусное дело. Антитела, которые связывают патогены в нужных местах, предотвращая инфекцию, называются нейтрализующими антителами.
В любом случае, в результате адгезии образуется так называемый иммунный комплекс, который привлекает иммунные клетки к этому месту. Исследователи обнаружили, что в то время как многие участники, у которых симптомы оставались легкими, с самого начала имели здоровый уровень нейтрализующих антител к SARS-CoV-2, у участников, которые были госпитализированы, первоначально уровень нейтрализующих антител был минимальным или вообще не обнаруживался, хотя их иммунные клетки начали вырабатывать их позже в ходе инфекции.
Вторая находка связана с часто игнорируемым структурным аспектом "стволов" антител: Они украшены цепочками из различных видов молекул сахара, соединенных между собой. Состав этих сахарных цепочек влияет на то, насколько воспалительным будет иммунный комплекс.
Многие типы иммунных клеток имеют рецепторы для этого покрытого сахаром ствола антитела. Эти рецепторы различают сахарные молекулы антител, помогая определить, насколько яростно реагируют иммунные клетки.
Ключевым результатом нового исследования стало то, что у участников, прогрессировавших до тяжелой формы COVID-19, сахарные цепи некоторых антител, нацеленных на SARS-CoV2, имели дефицит сахара, называемого фукозой. Этот дефицит был очевиден в тот день, когда эти "прогрессирующие" впервые сдали положительный анализ. Таким образом, он не был результатом тяжелой инфекции, а предшествовал ей.
Кроме того, иммунные клетки этих пациентов отличались чрезвычайно высоким уровнем рецепторов для антител, содержащих недостаток фукозы. Такие рецепторы, называемые CD16a, известны тем, что усиливают воспалительную активность иммунных клеток.
"Некоторое воспаление абсолютно необходимо для эффективного иммунного ответа", - говорит Ванг. "Но слишком сильное воспаление может вызвать проблемы, как, например, массивное воспаление, которое мы наблюдаем в легких людей, чьи иммунные системы не смогли быстро блокировать SARS-CoV-2 после заражения" - например, потому что их ранний иммунный ответ не выработал достаточно нейтрализующих антител к вирусу.
Ученые также изучили антитела, появившиеся у 29 взрослых после получения первой и второй доз мРНК-вакцины компании Pfizer. Они сравнили эти антитела с антителами взрослых, у которых не развилась тяжелая болезнь примерно через месяц после вакцинации или заражения; они также сравнили их с антителами людей, госпитализированных с COVID-19. Две дозы вакцины привели к общему высокому уровню нейтрализующих антител. Кроме того, содержание фукозы в антителах было высоким в группах вакцинированных и с легкой симптоматикой, но низким у госпитализированных лиц.
Ванг и ее коллеги проверили свои результаты на мышах, которые были биоинженерно модифицированы, чтобы их иммунные клетки имели на своей поверхности человеческие рецепторы для антител. Они нанесли иммунные комплексы - извлеченные из пациентов с высоким уровнем антител с дефицитом фукозы, пациентов с нормальным уровнем или вакцинированных взрослых - на дыхательные трубки мышей. Через четыре часа исследователи заметили, что экстракты иммунных комплексов с дефицитом фукозы вызвали сильную воспалительную реакцию в легких мышей. Ни экстракты с нормальной фукозой, ни экстракты вакцинированных людей не оказывали такого эффекта.
Когда эксперимент повторили на аналогичных мышах, у которых биоинженерия не содержала CD16a, такой гиперинтенсивной воспалительной реакции в легких не наблюдалось.
Ванг сказал, что выявленные исследователями иммунологические факторы - вялый нейтрализующий ответ антител, недостаточное количество фукозы в сахарных цепях, прикрепленных к антителам, и переизбыток рецепторов для антител с недостатком фукозы - каждый из них сам по себе слабо предсказывает тяжесть COVID-19. Но в совокупности они позволили ученым предположить течение болезни с точностью около 80%.
Ванг предполагает, что обилие CD16a на иммунных клетках и относительное отсутствие фукозы в сахарных цепях антител могут быть не совсем несвязанными явлениями у некоторых людей, и что хотя ни один из этих факторов в отдельности не является достаточным для того, чтобы постоянно вызывать тяжелые воспалительные симптомы после инфекции SARS-CoV-2, их сочетание приводит к разрушительной воспалительной перегрузке.
