Обнаружена причина воспалительного заболевания кишечника
Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) становятся все более распространенными. Однако до сих пор причины, лежащие в основе воспалительных реакций, оставались неясными.
Ученые из Мюнхенского технического университета (ТУМ) выявили механизм, который запускает проблематичное взаимодействие между кишечными бактериями и клетками в слое кишечной слизи при XLP2 - заболевании, связанном с IBD. Команда считает, что полученные результаты могут быть применены к другим заболеваниям кишечника и могут предложить подходы к разработке новых лекарств.
Миллиарды бактерий, живущих в кишечнике человека, известные под общим названием микробиом, имеют огромное значение. Среди прочих функций они помогают пищеварению. Следовательно, иммунная система в кишечнике должна быть очень хорошо отрегулирована: Она должна бороться только с вредными патогенами, не атакуя полезные микроорганизмы. Однако этот тонкий баланс может быть нарушен под воздействием различных факторов.
Дефект в гене XIAP, который вызывает редкое заболевание XLP2, приводит к хроническому воспалению кишечника в 30 процентах случаев, а также к другим симптомам. У детей с этим генетическим дефектом вскоре после рождения часто проявляются такие серьезные симптомы, как диарея, боли в животе, слабость и потеря веса. До сих пор ученым не удавалось понять основной механизм и найти эффективные методы лечения - за исключением трансплантации стволовых клеток, которая сопряжена с высоким риском смертности.
Работая с органоидами - клетками кишечника в чашке Петри - и экспериментируя на животных, команда под руководством докторов Моники Ябал, Адама Вахиды и Мадлен Мюллер из Института молекулярной иммунологии и Клиники гематологии и онкологии университетской клиники ТУМ, Клиника Рехтс дер Изар, теперь определила механизм, лежащий в основе реакции воспаления, и узнала, как она становится хронической.
"Врожденная иммунная система слишком остро реагирует на микробы в кишечнике, - говорит Ябал. У здоровых людей иммунная система уничтожает бактерии, вызывающие заболевание, а затем возвращается в состояние покоя. Но у некоторых пациентов с XLP2 начинается фатальная цепная реакция"
У каждого человека есть толл-подобные рецепторы (TLR), которые используют уникальные структуры, такие как молекулы в клеточной стенке, для идентификации вредных микробов. Когда TLR связывает молекулу, сигнальное вещество TNF и его рецепторы TNFR1 и TNFR2 активируют иммунную систему для уничтожения патогена.
Однако у пациентов с XLP2 это не работает должным образом. Вместо этого связывание TNF с рецептором TNFR1 на клетках, известных как клетки Панета, вызывает гибель этих клеток, что приводит к порочному кругу. Это происходит потому, что клетки Панета в слизистом слое кишечника вырабатывают антимикробные вещества и тем самым обеспечивают бактериальный баланс в кишечнике. Потеря этих клеток изменяет состав микробиома. Полезные бактерии, такие как клостридии, подвергаются атаке и больше не могут выполнять свою регулирующую роль. Это снова активизирует иммунную систему.
"Мы считаем, что этот принцип может быть применим и к другим воспалительным заболеваниям кишечника, а не только к пациентам с XLP2", - говорит профессор Перси Кнолле, директор Института молекулярной иммунологии ТУМ. Неправильное функционирование клеток Панета также наблюдается у многих пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника с различными причинами.
Эти данные могут открыть важные пути для разработки новых лекарств. Пациентов с хроническим воспалением кишечника уже много лет лечат препаратами, которые ингибируют рецепторы TNF. Однако эти молекулы не очень специфичны и деактивируют как TNFR1, так и TNFR2.
"Наши эксперименты показывают, что было бы лучше, если бы у нас был селективный ингибитор для рецептора TNFR1"
Также остается неясным, почему некоторые люди очень хорошо реагируют на это лечение, а другие вообще не реагируют. В связи с этим команда теперь хотела бы обратить свое внимание на адаптивную иммунную систему, которая обучается на протяжении всей жизни человека в результате контакта с патогенами и формирует специальные антигены, а также изучить ее особую роль в кишечнике.
