Установлено, что наследственный вариант гена усиливает онкоген для развития лейкемии
Ученые из Детской исследовательской больницы Святого Иуды выявили биологический механизм, повышающий вероятность развития одного из видов детского лейкоза, относящегося к группе высокого риска. Наследственные (зародышевые) генетические варианты были связаны с предрасположенностью к острому лимфобластному лейкозу (ОЛЛ).
Молекулярные механизмы, связывающие наследственные и раковые (соматические) геномные изменения в этом контексте, плохо изучены. Результаты исследования показывают, как наследуемый вариант в гене GATA3 влияет на процесс развития у ребенка филадельфийской хромосомоподобной (Ph-подобной) АЛЛ. Статья об этой работе была опубликована сегодня в журнале Nature Genetics.
Ph-подобный АЛЛ - это подтип В-клеточного АЛЛ (B-ALL) высокого риска, который характеризуется низкой выживаемостью и профилем экспрессии генов, схожим с Ph-положительным АЛЛ. Ранее ученые из Сент-Джуд провели исследование геномных ассоциаций (GWAS) по Ph-подобным АЛЛ. Теперь они провели секвенирование гена GATA3 у более чем 5 000 пациентов и определили конкретный вариант, вызывающий ассоциацию.
GATA3 хорошо известен своей ролью транскрипционного фактора в развитии Т-клеток и поэтому чаще всего ассоциируется с Т-клеточными лейкозами. Исследователи хотели понять механизм, который заставляет этот наследуемый вариант GATA3 взаимодействовать с другими геномными особенностями В-клеточного лейкоза.
"Это исследование служит образцом того, что должно следовать после проведения GWAS по раковым заболеваниям", - сказал соавтор исследования Джун Дж. Янг, доктор философии, сотрудник отделения онкологии и фармацевтических наук Сент-Джуд. "Это отход от многих других геномных проектов по раку, потому что их фокус чаще всего сосредоточен на соматической, или раковой, ДНК. Добавление зародышевого компонента дает нам уникальный угол зрения и возможность понять биологию рака", - сказал Янг. "Если бы мы не провели GWAS, мы бы никогда не подумали, что GATA3 играет такую важную роль в B-ALL"
Используя CRISPR-Cas9 редактирование генома и образцы пациентов с Ph-подобными ALL, исследователи показали, что наследуемый вариант активирует сильный энхансер, который включает и увеличивает транскрипцию GATA3. Они обнаружили, что если экспрессия GATA3 повышена, это приводит к увеличению склонности к генетической перестройке, затрагивающей ген CRLF2, известный онкоген лейкемии. Эта перестройка происходит потому, что GATA3 напрямую регулирует экспрессию CRLF2.
В данном исследовании представлены доказательства существования особого механизма, который приводит к тому, что наследуемый некодирующий вариант способствует активации онкогена посредством эпигенетической регуляции и трехмерного перепрограммирования генома.
"Мы выяснили, как наследуемый вариант риска для ALL регулирует специфическую для рака геномную аномалию, которая в конечном итоге приводит к лейкемии с такими специфическими особенностями", - сказал соавтор исследования Фенг Юэ, доктор философии, Северо-Западный университет и Комплексный онкологический центр имени Роберта Х. Лури. "Мы посчитали важным предоставить механизм того, как наследуемый вариант фактически влияет на геномный ландшафт в этом конкретном подтипе лейкемии"
