Особый белок может играть роль в распространенном расстройстве мозга

Ученые уже давно знают, что амилоидные фибриллы - волокнистые, похожие на веревки структуры, образованные тесно связанными белковыми молекулами - присутствуют в мозге пациентов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона и, вероятно, играют определенную роль в прогрессировании этих заболеваний.

Биохимики Калифорнийского университета обнаружили такие фибриллы в мозге людей с одной из форм фронтотемпоральной лобарной дегенерации, или ФТЛД, наиболее распространенного нейродегенеративного заболевания после болезней Альцгеймера и Паркинсона. Но, к удивлению, белка, который они ожидали обнаружить в этих потенциально опасных фибриллах, там не оказалось; вместо него виновником оказался малоизвестный белок TMEM106B.

По словам исследователей, результаты исследования, опубликованные в журнале Nature, могут привести к тому, что на TMEM106B будет обращено новое внимание при FTLD и подобных заболеваниях мозга.

FTLD, при котором повреждаются лобные и височные доли мозга, поражает людей раньше, чем болезнь Альцгеймера и Паркинсона, вызывая деменцию у 80 из 100 000 человек в возрасте от 45 до 64 лет. Симптомы могут включать резкие изменения в поведении и снижение языковых навыков. Форма заболевания, изученная исследователями, молекулярно характеризуется плотными, сферическими агрегатами в клетках мозга, которые состоят из белка TDP-43.

Команда Калифорнийского университета предположила, что если в мозге людей с FTLD есть амилоидные фибриллы, то эти фибриллы будут состоять из TDP-43.

Ведущие авторы исследования, аспирант Калифорнийского университета по молекулярной биологии И Сяо (Шон) Цзян и постдокторант Цинь Цао, работающие в лаборатории профессора Калифорнийского университета Дэвида Айзенберга, действительно смогли извлечь амилоидные фибриллы из замороженных тканей мозга, предоставленных клиникой Майо от четырех умерших пациентов с диагнозом FTLD-TDP.

Однако, используя метод криогенной электронной микроскопии, или крио-ЭМ, который позволил им получить необычайно детальное изображение крупных биомолекул, они вместе с исследователем биоинформатики из Калифорнийского университета Майклом Савайя определили, что фибриллы состояли исключительно из TMEM106B, или трансмембранного белка 106B.

О TMEM106B известно немного, хотя десять лет назад ученые-генетики обнаружили доказательства того, что мутация этого белка является фактором риска развития FTLD, сказал старший автор работы Айзенберг, профессор молекулярной биологии Пол Д. Бойер в Калифорнийском университете и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.

Патологические отложения амилоидных белков связаны с более чем 50 дегенеративными и потенциально смертельными заболеваниями, по словам Айзенберга, который изучал амилоидные фибриллы в течение многих лет.

В статье 2005 года в журнале Nature Айзенберг и международная группа химиков и молекулярных биологов сообщили, что эти фибриллы состоят из белков, которые сцепляются между собой подобно зубцам застежки-молнии, и это наблюдение было подтверждено последними исследованиями. TMEM106B, по его словам, образует множество молекулярных молний.

Структурный анализ фибрилл TMEM106B показал, что они имеют общие черты с патогенными фибриллами, наблюдаемыми при болезнях Альцгеймера и Паркинсона, но являются более сложными, отметил Айзенберг. Как и другие фибриллы, они состоят из тысяч слоев, каждый из которых образован отдельными белковыми молекулами с прямыми сегментами и загнутыми углами, складывающимися в сложную форму.

В TMEM106B сложенная белковая цепочка состоит из 18 прямых сегментов, которые исследователи уподобляют 18 фарватерам поля для гольфа - как и на поле для гольфа, первый и 18-й фарватеры находятся рядом друг с другом. "Поэтому мы говорим, что TMEM106B имеет складку, похожую на поле для гольфа", - сказал Айзенберг.

Способствуют ли амилоидные фибриллы TMEM106B возникновению FTLD-TDP, еще предстоит выяснить. Также неясно, какую роль могут играть белки TDP-43, чья нормальная функция заключается в том, чтобы переправлять молекулы РНК с ДНК, несущие чертежи белков, из ядра клеток мозга в цитоплазму.