Особые митохондрии помогают клеткам выживать при респираторных инфекциях
Многие респираторные инфекции, такие как грипп или COVID-19, вызывают значительный стресс для клеток и органов, что может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), который в конечном итоге может стать причиной смерти у пожилых или чувствительных людей.
"Новые терапевтические стратегии для борьбы с ОРДС, вместо борьбы с инфекционным агентом, могли бы попытаться вызвать толерантность организма хозяина к воспалительному вызову путем усиления его естественных адаптивных стрессовых реакций", - говорит профессор Йохан Ауверкс из Школы наук о жизни EPFL.
В новом исследовании Адриенна Моттис из EPFL и ее коллеги показали, что одна из таких стратегий может использовать биологическое явление, известное как "митохормезис". Митохормезис описывает тот факт, что легкий стресс для митохондрий клетки может вызвать ряд реакций, которые фактически повышают здоровье и жизнеспособность клетки.
Митохондрии являются основными органеллами клетки, собирающими энергию, и поэтому постоянно контролируются системами "наблюдения" клетки. Если митохондрии дают сбой или подвергаются стрессу, этот непрерывный контроль качества может активировать адаптивные компенсаторные реакции, известные как "митохондриальные стрессовые реакции".
"Следовательно, легкий уровень митохондриального стресса может быть полезен для клетки и организма в целом, поскольку положительный эффект этих стрессовых реакций может преодолеть негативный эффект первоначального стрессора", - говорит Моттис, возглавлявший исследование. Эта идея подтверждается предыдущими исследованиями, показывающими, что стимулирование митохормезиса может увеличить продолжительность жизни, противодействуя последствиям возрастных или метаболических нарушений.
Поскольку митохондрии произошли от бактерий, они восприимчивы к антибиотикам. Поэтому исследователи изучили различные антибиотики, которые могут вызвать стресс митохондрий, и выявили новые молекулы из семейства тетрациклинов - класса антибиотиков, которые блокируют синтез митохондриальных белков и используются для борьбы с рядом инфекций, таких как акне, холера, чума, малярия и сифилис.
Исследователи проанализировали 52 тетрациклина и выбрали новые молекулы, такие как 9-трет-бутилдоксициклин (9-ТБ), которые обладают высокой эффективностью в запуске митохормезиса даже при использовании низких доз, но при этом не оказывают антибиотического эффекта, то есть не нарушают микробиом хозяина. При испытании на мышах эти соединения вызвали легкий митохондриальный стресс и благоприятные митохорметические реакции, которые повысили устойчивость животных к заражению вирусом гриппа.
"Самое главное, наше исследование показывает, что митохондриальные реакции, вызванные 9-ТБ, активируют сигнальный путь ATF4, хорошо описанный ответ на многочисленные клеточные стрессоры, а также мобилизуют сигнальные пути врожденного иммунитета, так называемый интерфероновый ответ I типа", - добавляет Ауверкс.
В результате 9-ТБ повысил выживаемость мышей, подвергшихся смертельной гриппозной инфекции, но не повлиял на вирусную нагрузку". Устойчивые хозяева борются с инфекцией, вызывая иммунный ответ, который снижает патогенную нагрузку, тогда как толерантность относится к механизмам, которые ограничивают степень дисфункции органов и повреждения тканей, вызванных инфекцией, не обязательно влияя на патогенную нагрузку".
Исследование показывает, что 9-ТБ может вызывать толерантность к гриппозной инфекции у мышей, уменьшая степень воспаления и повреждения тканей, не влияя на их микробиом.
"Эти результаты открывают инновационные терапевтические возможности путем воздействия на митохондрии и митохормезис для борьбы с воспалительными вызовами и инфекциями", - пишут авторы.
Исследование было опубликовано в журнале Journal of Clinical Investigation.
