Избыток нейропептидов нарушает функцию легких при болезни новорожденных COVID-19
COVID-19 привлек внимание к легочной и нервной системам, но еще многое предстоит узнать о том, как они взаимодействуют. Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего недавно изучили эту взаимосвязь в контексте детского заболевания легких, но их выводы могут быть применимы и к симптомам COVID-19.
В исследовании, опубликованном 17 марта 2022 года в журнале Developmental Cell, ученые показали, что чрезмерное выделение нейропептидов нейроэндокринными клетками в легких может привести к скоплению жидкости и плохому насыщению кислородом; блокирование нейропептидов может стать эффективным методом лечения.
Гиперплазия нейроэндокринных клеток младенческого возраста (NEHI) - это заболевание легких у младенцев, при котором размер и структура легких выглядят нормальными, но уровень кислорода в крови постоянно низкий. Для НЭГИ не существует специфического лечения, и большинству детей требуется дополнительный кислород в течение многих лет.
Определяющим признаком НЭГИ является увеличение количества легочных нейроэндокринных клеток (ЛНЭК) - типа клеток легких, обладающих многими свойствами нейронов. Эти клетки служат связующим звеном между нервной системой и легкими, принимая сигналы о воздушной среде и направляя легкие на ответные действия. Но до сих пор врачи не знали, как эти клетки способствуют развитию заболевания, или же они просто разрастаются в ответ.
В новом исследовании группа под руководством старшего автора Синь Сунь, доктора философии, профессора педиатрии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и Отдела биологических наук, подтвердила, что увеличение количества PNEC в процессе развития является причиной NEHI, и показала, как эти нейроноподобные клетки могут нарушать функцию легких.
Используя первую генетически сконструированную мышиную модель NEHI, команда Суна обнаружила, что избыточное количество PNEC приводит к избыточной секреции их нейропептидных продуктов. К ним относится кальцитонин ген-связанный пептид (CGRP), мощный вазодилататор.
В здоровых легких кислород и углекислый газ перемещаются между эпителием легких и эндотелием кровеносных сосудов в процессе, известном как газообмен. При NEHI повышенные сигналы CGRP запускают молекулярную последовательность, которая ослабляет уплотнение между эндотелиальными клетками, делая кровеносные сосуды более проницаемыми. Это позволяет жидкости вытекать из кровеносных сосудов и проникать в легкие, покрывая клетки слоем жидкости. Газы вынуждены проходить через этот дополнительный слой жидкости, что нарушает процесс газообмена и снижает насыщение крови кислородом.
"Мы были удивлены, обнаружив, что нейропептиды могут играть такую важную роль", - сказал Сун. "Исследователи только начинают понимать взаимосвязь между нервной системой и легкими, но чем больше мы ее понимаем, тем больше мы можем регулировать ее для лечения заболеваний"
Первый автор работы Джинхао Сюй, аспирант отделения биологических наук Калифорнийского университета в Сан-Диего, показал, что блокирование сигналов CGRP с помощью антагонистов рецепторов может защитить эндотелиальный барьер и улучшить оксигенацию у мышей NEHI. Эти результаты позволяют предположить, что нейропептиды могут стать перспективной терапевтической мишенью для лечения заболеваний, характеризующихся избытком жидкости в легких.
Одним из таких состояний является острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) - заболевание легких, имеющее множество причин, включая инфекцию SARS-CoV-2. У пациентов с ОРДС, вызванным COVID-19, избыток жидкости является основной причиной смерти.
Благодаря сотрудничеству с другими преподавателями Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, исследователи смогли получить образцы легочной ткани пациентов с COVID-19. Они обнаружили, что в этих образцах также была увеличена доля CGRP-секретирующих PNECs, что позволяет предположить, что тот же механизм может способствовать избытку жидкости в легких COVID-19.
Сан отмечает, что несколько антагонистов CGRP и CGRP-рецепторов уже одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения мигрени, поэтому в будущих клинических испытаниях можно будет оценить их потенциал для улучшения функции легких.
