Особые белки ответственны за старение и, возможно, вызывают ALS
Недавние исследования выявили возможную причину семейного бокового амиотрофического склероза (БАС), установив поразительную связь между этим разрушительным заболеванием и более широким спектром исследований старения. Суть этого открытия заключается в накоплении "нежелательных белков" в двигательных нейронах.
Это открытие открывает путь к новым терапевтическим стратегиям, потенциально революционизируя подход к лечению ALS и предоставляя новую линзу, через которую можно рассматривать процесс старения.
Руководителем этого инновационного исследования является Оскар Фернандес-Капетильо, глава группы по изучению геномной нестабильности в Испанском национальном центре исследования рака (CNIO).
Рибосомы в беспорядке сеют хаос
Работа его команды тщательно демонстрирует, как накопление нефункциональных рибосомальных белков, компонентов, жизненно важных для синтеза белка, нарушает работу клеток и способствует возникновению семейного ALS.
Еще большее влияние на результаты исследования оказывает то, что оно открывает новые горизонты и позволяет установить связь между нуклеолярным стрессом, клеточным ответом на повреждение, и феноменом старения, тем самым соединяя две, казалось бы, несопоставимые области медицинской науки.
Как уже упоминалось, в основе этого исследования лежит идентификация рибосомальных белков - компонентов, которым обычно поручается формирование рибосом, белковых фабрик клетки, - как виновников аномального накопления, препятствующего функционированию клеток.
Это накопление представляет собой параллель с рибосомопатиями - набором редких заболеваний, характеризующихся избытком нефункциональных рибосомальных белков, хотя ALS ограничивает эту проблему именно двигательными нейронами.
Нуклеолярный стресс и его влияние на старение
Ванеса Лафарга, соавтор исследования, подчеркивает более широкие последствия своих выводов. "В нашей работе мы сообщаем о новой модели, объясняющей, как нуклеолярный стресс вызывает токсичность в клетках животных, и приводим прямые доказательства того, что он ускоряет старение у млекопитающих, - поясняет Лафарга.
Это представляет нуклеолярный стресс - ответ органеллы на клеточное повреждение - как новый фактор старения, предполагая, что до сих пор его роль была недооценена".
Распространенная среди пациентов с ALS генетическая мутация, обнаруженная в гене, известном как C9ORF72, приводит к образованию токсичных пептидов, которые значительно нарушают клеточные процессы, прилипая к ДНК и РНК.
Предыдущие исследования команды Фернандеса-Капетильо, посвященные изучению причин вредного воздействия этих пептидов, показали, что их липкая природа влияет на жизненно важные клеточные реакции с участием нуклеиновых кислот.
Последнее исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell с Александрой Сирож в качестве ведущего автора, демонстрирует, что эти токсины специально вмешиваются в производство рибосом, что приводит к перегрузке неиспользуемых рибосомальных белков и, в конечном итоге, к гибели двигательных нейронов.
Разгадка первопричины ALS
Открытие того, что ALS может иметь общую причину с рибосомопатиями, знаменует собой значительный шаг вперед в понимании этого заболевания.
В поисках решений команда CNIO приступила к изучению методов снижения производства рибосом, тем самым уменьшая накопление этих пагубных белков.
Фернандес-Капетильо рассказывает, что с помощью генетических и фармакологических подходов им удалось успешно снизить производство рибосомного "мусора", уменьшив токсичность в культурах тканей.
Несмотря на эти многообещающие результаты, Фернандес-Капетильо призывает к осторожности, говоря: "Мы находимся на первых этапах, чтобы понять, сможем ли мы придать этим результатам терапевтический характер".
Он подчеркивает предварительный характер этих экспериментов, но сохраняет оптимизм в отношении открытия новых стратегий лечения ALS, сосредоточившись на балансировке производства рибосом для минимизации отходов и обеспечения поддержания клеточных функций.
Нуклеола, нежелательные белки и процесс старения
Кроме того, исследование подчеркивает роль нуклеолуса, клеточного участка синтеза рибосом, в обнаружении и реагировании на стресс, такой как повреждение ДНК или нехватка питательных веществ.
Удивительно, но в животных моделях, экспрессирующих токсин, связанный с ALS, не только вызывался сильный нуклеолярный стресс, но и наблюдался быстрый процесс старения.
Этот процесс старения был связан с накоплением нефункциональных рибосомальных белков, что подтверждается увеличением продолжительности жизни животных, получавших препарат, замедляющий производство рибосом.
Белки-мусорщики и будущее исследований старения
Таким образом, исследование, проведенное Оскаром Фернандесом-Капетильо и его командой в CNIO, позволило существенно прояснить причины семейного АЛС и выявить пагубную роль "нежелательных белков" в функционировании двигательных нейронов.
Их исследование устанавливает связь между ALS и рибосомопатиями и продвигает вперед область исследований старения, представляя нуклеолярный стресс как критический фактор в процессе старения.
Благодаря инновационным стратегиям, направленным на снижение производства рибосом, команда открывает новые терапевтические пути, что открывает перспективу для лечения ALS и более глубокого понимания клеточного старения.
