Представлен класс онколитических вирусов для борьбы с раковыми заболеваниями
В условиях, когда мир все еще находится в условиях разрушительной пандемии, трудно представить себе вирусы не как врагов, которых нужно победить, а как возможных помощников в борьбе с серьезными заболеваниями.
В недавней обзорной статье в журнале "Cancers" Масмудур Рахман и Грант Макфадден описали класс вирусов, которые действуют для борьбы, а не вызывают смертельную болезнь. Такие онколитические вирусы, как их называют, обладают удивительной способностью поражать и уничтожать раковые клетки, оставляя при этом здоровые клетки нетронутыми.
Рахман является исследователем в Центре биодизайна по иммунотерапии, вакцинам и виротерапии при Университете штата Аризона. Макфадден, пионер в области онколитических вирусов, руководит этим центром.
С большим отрывом вирусы являются самыми многочисленными биологическими существами на Земле, легко превосходя все остальные формы жизни вместе взятые, хотя они обитают в теневом мире где-то между живой и неживой материей. Вирусы поражают все формы клеточной жизни, включая животных, растения, бактерии и грибы. Хотя они печально известны тем, что вызывают серьезные заболевания, они также играют жизненно важную роль в развитии экосистем - феномен, который ученые только начинают осознавать.
Вирусы можно условно разделить на "специалистов", которые избирательны в отношении конкретных организмов, которые они заражают, и "генералистов", которые более беспорядочны в отношении видов, на которые они нацелены и вторгаются. Онколитические вирусы относятся к категории специалистов. Не представляя практически никакой опасности для нормальных клеток млекопитающих, они могут быть яростными убийцами злокачественных клеток, связанных с раком.
Рак остается одним из главных убийц во всем мире, и, по прогнозам Американского онкологического общества, в 2021 году только в США он станет причиной 1,9 миллиона случаев заболевания и 608 570 смертельных исходов. Открытие вирусов, убивающих рак, или онколитических вирусов, открыло новые возможности для лечения рака, которые могут достичь труднодостижимой цели - уничтожить рак, оставив невредимыми здоровые клетки и ткани.
В случае успеха онколитический вирус запускает собственных клеточных часовых иммунитета пациента, которые вынюхивают рак и уничтожают его, как чужеродный патоген.
Исследователи, включая Макфаддена и Рахмана, научились перестраивать онколитические вирусы, чтобы повысить их смертоносность для раковых клеток, а также их способность стимулировать иммунную систему. При такой переделке вирусных генов используются два основных метода, известные как нокаут и нок-ин.
Нокаут означает удаление вирусных генов перед введением вируса пациентам. Методы нокаута подразумевают введение новых генов, известных как трансгены, в онколитические вирусы естественного происхождения.
В Институте биодизайна Макфадден, Рахман и их коллеги работают с вирусом миксомы - онколитическим вирусом, который подает большие надежды. Миксома является членом большого семейства вирусов, известных как поксвирусы. Миксома почти на 100% смертельна для европейских кроликов, вызывая агрессивное заболевание, известное как миксоматоз. При попадании в ложе раковых клеток миксома атакует и убивает их. При этом вирус совершенно безвреден для нераковых клеток человека (или любого другого вида, не относящегося к кроликам).
Миксома - это поксвирус с двухцепочечной ДНК. Как и большинство других вирусов этой обширной группы, он имеет относительно большой геном, состоящий из более чем 160 тысяч пар генетических оснований, которые кодируют 171 вирусный ген.
Одна из причин, по которой вирусы, подобные миксоме, являются привлекательными кандидатами для онколитической виротерапии, заключается в том, что их большие геномы поддаются усовершенствованию с помощью генетической модификации. Одно из таких изменений в миксоме включает удаление вирусных генов, которые задерживают или предотвращают самоубийство клетки, зараженной вирусом. Такое самоубийство клетки - один из способов, с помощью которого инфицированный организм пытается ограничить распространение вируса по организму.
Удаление этих генов модулятора вирусной смерти в онколитическом вирусе может повысить его способность убивать раковые клетки и более эффективно воздействовать на антигены в опухоли, вызывая более сильный противоопухолевый ответ иммунной системы.
Другие модификации с использованием трансгенов могут еще больше повысить способность онколитических вирусов привлекать клетки иммунной системы для распознавания и поражения опухоли, превращая скрытые или "иммунно-холодные" раковые опухоли в "иммунно-горячие" раковые опухоли, уязвимые для уничтожения.
В настоящее время исследуются многие типы клеток-носителей для этой цели. Иногда онколитический вирус встраивается внутрь мигрирующей клетки-носителя после того, как вирус заразил клетки. В других случаях онколитические вирусы прикрепляются к поверхности клеток-носителей. В любом случае, у вируса теперь есть возможность мигрировать к раковой опухоли, атаковать ее и стимулировать иммунную систему.
Различные классы клеток-носителей подходят для разных онколитических вирусов и типов рака, подлежащих лечению. Среди многих активно исследуемых клеток-носителей - полученные от пациента мезенхимальные стволовые клетки (МСК), которые могут усилить противоопухолевые свойства онколитических вирусов.
Для полного раскрытия потенциала онколитических вирусов почти наверняка потребуется их сочетание с существующими методами лечения рака, такими как лучевая, химиотерапия и различные формы иммунотерапии. Одним из наиболее перспективных новых методов лечения является иммунотерапия с использованием так называемых ингибиторов контрольных точек.
Белки контрольных точек вырабатываются Т-клетками иммунной системы. Эти регуляторные агенты действуют для предотвращения чрезмерной реакции иммунной системы, которая со временем может повредить здоровые клетки и ткани. Рак часто эксплуатирует эту систему, используя белки контрольных точек для защиты от иммунной атаки.
Препараты, ингибирующие контрольные точки, могут снова включить иммунную систему, позволяя Т-клеткам и другим иммунным компонентам активно атаковать рак.
"Когда пациенты отвечают на ингибиторы контрольных точек, это часто похоже на волшебство", - говорит Макфадден. "У них может произойти массивная регрессия опухоли и длительное выживание без болезни. Новые подходы, такие как ингибиторы контрольных точек иммунитета, очень эффективны для уменьшения опухолевого бремени и улучшения выживаемости, но они работают только у небольшого числа пациентов - всего 10-20%"
В отличие от этого, у пациентов, не отвечающих на лечение, возможно, так и не сформировался надлежащий иммунный ответ, и ингибитору контрольных точек нечего запускать. "Мы считаем, что если запустить инфекцию в ложе опухоли, то можно создать новый вид иммунного ответа одновременно на опухоль и вирус", - говорит Макфадден. "Этот новый иммунный ответ, как мы надеемся, приведет к тому, что больше пациентов будут восприимчивы к иммунотерапии, такой как ингибиторы контрольных точек".
Хотя на сегодняшний день только четыре онколитических вируса были одобрены в мире для клинического применения, многие другие, включая миксому, проходят доклинические испытания, поскольку эта область быстро развивается. Макфадден недавно создал компанию Oncomyx Therapeutics для дальнейшего изучения потенциала миксомы в борьбе с раком.
