Исследование: поврежденные теломеры у пожилых людей могут повышать восприимчивость к SARS-CoV-2
COVID-19 более опасен для пожилых людей, у которых проявляются более тяжелые симптомы и выше риск госпитализации и смерти. Группа итальянских и американских исследователей под руководством Фабрицио д'Адда ди Фаганья теперь сообщает, что экспрессия клеточного рецептора вируса, ACE2, который необходим для опосредованного проникновения вируса в клетки, увеличивается в легких стареющих мышей и людей.
ACE2 увеличивается при укорочении или дисфункции теломер - общих признаках старения - в культивируемых клетках человека и у мышей. Это увеличение зависит от реакции на повреждение ДНК, вызываемой дисфункциональными теломерами. Результаты, опубликованные сегодня в EMBO Reports, дают одно из возможных молекулярных объяснений повышенной чувствительности пожилых людей к SARS-CoV-2.
Причины более высокой вероятности развития тяжелых симптомов и смерти у пожилых людей в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 остаются неясными. Экспрессия ACE2 была положительно связана с возрастом пациентов, например, в носовом эпителии - первой точке контакта с SARS-CoV-2. Более низкая экспрессия ACE2 у детей по сравнению со взрослыми может объяснить, почему COVID-19 менее распространен у детей, а экспрессия и распределение рецептора ACE2 может иметь значение для прогрессирования и прогноза COVID-19.
Результаты исследования показали, что экспрессия белка ACE2 повышена в стареющих легких человека и мыши, в том числе в альвеолярных эпителиальных клетках II типа (ATII). В легких ACE2 в основном находится на поверхности клеток ATII, и эти клетки, таким образом, вероятно, являются основной мишенью инфекции SARS-CoV-2 в легких. SARS-CoV-2 в основном распространяется через респираторные капли, и легкие являются первым органом-мишенью вируса. Действительно, пневмония является наиболее распространенным осложнением, наблюдаемым у пациентов с COVID-19, с частотой 91%.
Теломеры - это участки на концах линейных хромосом, которые необходимы для защиты концов хромосом от укорачивания во время повторяющихся циклов репликации клеток, что может привести к потере важнейшей генетической информации. Когда теломеры становятся критически короткими, они воспринимаются как разрывы ДНК и активируют пути ответа на повреждение ДНК.
Д'Адда ди Фаганья, работающий в IFOM в Милане и CNR-IGM в Павии, и его коллеги либо ингибировали общий ответ на повреждение ДНК путем воздействия на ATM, основной фермент пути ответа на повреждение ДНК, либо специально ингибировали теломерный ответ на повреждение ДНК с помощью теломерных антисмысловых олигонуклеотидов (tASO).
Оба подхода предотвращают повышение уровня гена и белка ACE2 после повреждения теломер в стареющих культивируемых клетках и у мышей. Группа также использовала модель клеточной культуры, в которой ответ на повреждение ДНК активируется именно на теломерах при отсутствии укорочения теломер, и получила те же результаты.
Эти результаты указывают на то, что именно активация ответа на повреждение ДНК, а не укорочение теломер как таковое, ответственна за повышение уровня АСЕ2. Понимание механизма возрастной восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 важно для разработки целевых терапевтических подходов, которые в принципе могут включать использование tASO-опосредованного ингибирования теломерного ответа на повреждение ДНК.
ACE2 также играет роль в регуляции кровяного давления и баланса жидкостей и солей и экспрессируется в других тканях человека, например, в сердце и почках. Таким образом, представленные здесь результаты могут иметь более широкое медицинское значение, чем COVID-19.
Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, оказывает ли снижение экспрессии ACE2 благоприятное воздействие на частоту заражения SARS-CoV-2 и тяжесть симптомов COVID-19 в моделях in vivo. Также необходимо провести дальнейшую работу, чтобы понять, как сигнализация ответа на повреждение ДНК приводит к увеличению экспрессии гена Ace2.
