Исследование: мутации в важнейшем гене являются ключевой причиной неэффективности химиотерапии
Мутации в важнейшем гене являются ключевой причиной неэффективности химиотерапии у некоторых пациентов с раком крови, показало исследование Наньянского технологического университета Сингапура (NTU Singapore) и Сингапурской больницы общего профиля (SGH).
Лимфома, один из видов рака крови, является пятым по распространенности раком среди мужчин и шестым по распространенности раком среди женщин в Сингапуре, согласно последним данным Сингапурского онкологического реестра. Этот вид рака часто лечат с помощью химиотерапии, разделяя его на лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому.
Однако большинство пациентов с агрессивными формами неходжкинской лимфомы не отвечают на традиционную терапию, а у подгруппы пациентов, которые отвечают на первоначальном этапе, в дальнейшем происходит рецидив и смертельный исход.
Чтобы разгадать загадку, почему химиотерапия не помогает некоторым пациентам с неходжкинской лимфомой, исследовательская группа под руководством доцента Навина Вермы из Медицинской школы Ли Конг Чиан при НТУ (LKCMedicine) и доцента Николаса Григоропулоса, старшего консультанта отделения гематологии SGH, тщательно изучила общедоступную генетическую базу данных более тысячи пациентов из Великобритании. Кроме того, исследовательская группа проанализировала в общей сложности 167 образцов неходжкинских лимфом от пациентов из Великобритании в сотрудничестве с исследовательскими группами Кембриджского университета, Великобритания.
С помощью передовой технологии секвенирования генов исследовательская группа нанесла на карту вызывающие рак аномалии генов из образцов пациентов, у которых химиотерапия не дала результатов. Они обнаружили, что мутации в гене DDX3X - типе белка, отвечающего за обработку и передачу сигналов для роста клеток - являются возможным виновником устойчивости раковых клеток. Позже это было подтверждено с помощью передовых молекулярных методов.
Команда объединила свои генетические данные и данные предыдущих исследований и с помощью расширенного анализа установила, что выживаемость пациентов с лимфомой с мутациями DDX3X значительно ниже, чем у пациентов без таких мутаций. Они также обнаружили, что мутации DDX3X вызывают повышенную активность STAT - типа сигнального механизма, который позволяет раковым клеткам выживать.
После дальнейших исследований команда протестировала ингибиторы STAT3 - вещества и члена семейства STAT, которые вмешиваются в биологическую активность, включая рост и пролиферацию - и обнаружила, что эти ингибиторы убивают клетки лимфомы с мутацией DDX3X (или измененным DDX3X) более эффективно, чем стандартные химиотерапевтические агенты.
Хотя необходимы дальнейшие исследования, эти результаты дают надежду на то, что могут быть разработаны новые и более эффективные препараты, блокирующие активность STAT и, следовательно, повышающие шансы на выживание пациентов с неходжкинской лимфомой, имеющих мутации DDX3X. Возможно, в будущем клиницисты смогут проводить тестирование на наличие таких мутаций, чтобы лучше оценивать результаты химиотерапии для пациентов с неходжкинской лимфомой.
"Теперь, когда мы знаем, что из-за мутаций DDX3X некоторые раковые клетки трудно уничтожить с помощью химиотерапии, можно выявлять пациентов с такими мутациями с помощью лабораторных тестов до начала лечения. Раннее выявление позволит врачам лучше понять общие результаты химиотерапии для этой группы раковых больных и даст им возможность предложить персонализированную терапию с самого начала, выиграв драгоценное время, которое в противном случае было бы потрачено на бесполезную химиотерапию"
Результаты исследования, опубликованные в научном журнале Molecular Cancer в октябре 2021 года, проливают свет на агрессивные формы неходжкинской лимфомы и дают представление о возможных новых вариантах терапии для этой группы пациентов с низкими шансами на выживание.
Расположенный на Х-хромосоме ген DDX3X обрабатывает клеточную информацию и передает сигналы для роста клеток. В то время как прошлые исследования связывали участие этого гена со многими типами рака, его роль в неходжкинской лимфоме до сих пор не изучалась на детальном молекулярном уровне.
"Мы использовали наш обширный клинический опыт лечения пациентов с лимфомой в Сингапурской больнице общего профиля для разработки и проведения исследования и доказали, что мутация DDX3X связана с устойчивостью к химиотерапии. Но необходимо сделать еще больше. Сейчас мы продолжаем наши исследования и активно разрабатываем новые лекарства, а также средства диагностики, чтобы помочь пациентам с мутацией DDX3X не только при лимфоме, но и при других распространенных видах рака"
"Понимание большего об этом гене и о том, какие конкретные изменения мутации DDX3X приводят к агрессивности и химиорезистентности в подтипах лимфомы, поможет нам точно настроить лечение, которое обеспечит этим пациентам с мутировавшим геном наилучшие шансы на выживание"
Подчеркивая важность возможности получить доступ и использовать образцы неходжкинских лимфом для своего исследования, исследовательская группа сказала, что без этих образцов исследовательские гипотезы и теории останутся такими, какие они есть, и не будет ни лечения, ни лучшего способа диагностики рака.
Исследователи планируют провести дальнейшие исследования, которые могут привести к разработке новых лекарств от рака на основе их знаний о DDX3X, который потенциально может быть использован в качестве мишени для лучшего лечения лимфомы и не только.
