Обнаружен геномный вариант, который может предсказать токсичность химиотерапии
Группа исследователей обнаружила геномный вариант, который может помочь врачам предсказать, какие пациенты будут испытывать кардиотоксичность от широко используемого препарата химиотерапии, говорится в исследовании Northwestern Medicine, опубликованном в журнале Circulation.
Полученные результаты подчеркивают важность выявления надежных прогностических геномных биомаркеров и их потенциал для улучшения хода лечения и общих результатов лечения пациентов, по словам Пола Барриджа, доктора философии, доцента фармакологии и старшего автора исследования.
"Это хорошая новость для пациентов, потому что потенциально мы можем предсказать, какие пациенты с большей или меньшей вероятностью испытают кардиотоксичность, и соответствующим образом изменить их лечение", - сказал Барридж, который также является сотрудником Комплексного онкологического центра имени Роберта Х. Лури Северо-Западного университета.
Доксорубицин, антрациклиновый химиотерапевтический препарат, в основном используется как последняя линия обороны для пациентов с диагнозом рака, чаще всего детского рака и рака молочной железы, у которых нет других вариантов химиотерапевтического лечения.
Хотя препарат доказал свою эффективность в замедлении роста раковых клеток, около 10 процентов пациентов испытывают ту или иную форму кардиотоксичности от препарата, начиная от снижения фракции выброса - насколько хорошо левый желудочек сердца перекачивает кровь - до сердечной недостаточности, включая необходимость пересадки сердца.
"К сожалению, эти пациенты с их предыдущей историей рака не всегда являются хорошими кандидатами для пересадки сердца", - говорит Берридж.
Чтобы точно определить, почему доксорубицин вызывает кардиотоксичность лишь у части таких пациентов, Берридж и его коллеги использовали предыдущую работу, в которой предполагалось, что вариант в гене SLC28A3 статистически связан с кардиотоксичностью доксорубицина, и дали толчок нынешнему исследованию.
Белок SLC28A3 также известен как транспортер поглощения, который доставляет лекарства в раковые клетки и экспрессируется только в кардиомиоцитах - специализированных клетках, которые помогают сердцу сокращаться, по словам Бурриджа. Имея эти знания, исследователи создали кардиомиоциты, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (hiPSCs) от шести педиатрических пациентов. У половины из этих пациентов был вариант SLC28A3, и все они проходили лечение доксорубицином.
Используя кардиомиоциты, полученные из hiPSC, исследователи обнаружили, что клетки пациентов с вариантом SLC28A3 испытывали меньшую кардиотоксичность от химиотерапевтического препарата.
Нокаутирование SLC28A3 в клеточных линиях также продемонстрировало снижение кардиотоксичности. Однако исследователи также обнаружили, что вариант SLC28A3 является синонимичной мутацией и не изменяет белок, что еще больше наводит на мысль о том, что на самом деле причиной является другой геномный вариант.
Затем исследователи разработали простую методику секвенирования генов с использованием секвенирования ДНК Nanopore и выявили новый геномный вариант в SLC28A3 под названием s11140490, который располагался в длинной некодирующей РНК, оказывая прямое влияние на экспрессию гена SLC28A3.
По словам Берриджа, простой скрининг пациентов на наличие этого варианта позволит врачам предсказывать, какие пациенты будут защищены от кардиотоксичности, вызванной доксорубицином. Исследование также создает модель для проверки клинически одобренных препаратов на предмет того, насколько хорошо они переносят доксорубицин в кардиомиоциты, по словам Берриджа.
Используя эту модель, команда Барриджа обнаружила, что препарат дезипрамин, трициклический антидепрессант, подавляет транспорт доксорубицина в кардиомиоциты. Изучая модели мышей, которых лечили дезипрамином, а затем доксорубицином, исследователи обнаружили, что кардиотоксичность у мышей снизилась почти наполовину.
"Дезипрамин уже является препаратом, одобренным FDA, поэтому путь к клиническому применению этой терапии гораздо короче", - сказал Барридж.
По словам Берриджа, сейчас его команда сотрудничает с Онкологическим центром Лури, чтобы начать проверку эффективности дезипрамина в клинических испытаниях, а также подтвердить отсутствие проблем со снижением эффективности химиотерапии.
"Снижение кардиотоксичности, которая встречается только у 10 процентов людей, до 5 процентов довольно сложно проверить, и нам нужно много пациентов, но мы очень рады тому, как это будет происходить в дальнейшем", - сказал Барридж.
