Инъекция на основе мРНК может перепрограммировать иммунные клетки на атаку конкретной цели
Экспериментальная иммунотерапия может временно перепрограммировать иммунные клетки пациентов на атаку конкретной цели с помощью всего одной инъекции мсенджерной РНК (мРНК), подобно вакцинам COVID-19 на основе мРНК, говорится в новом исследовании ученых из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании.
Исследователи, чья работа опубликована сегодня в журнале Science, продемонстрировали новый подход с помощью препарата мРНК, который перепрограммирует Т-клетки - мощный тип иммунных клеток - на атаку клеток фибробластов сердца. Сердечная недостаточность часто частично обусловлена этими клетками фибробластов, которые в ответ на травму сердца и воспаление хронически вырабатывают избыточное количество фиброзного материала, который делает сердечную мышцу жесткой, ухудшая работу сердца - это состояние называется фиброзом. В экспериментах на мышах, моделирующих сердечную недостаточность, уменьшение количества сердечных фибробластов, вызванное перепрограммированными Т-клетками, привело к резкому обращению фиброза вспять.
"Фиброз лежит в основе многих серьезных заболеваний, включая сердечную недостаточность, болезни печени и почечную недостаточность, и эта технология может оказаться масштабируемым и доступным способом решения огромного медицинского бремени", - сказал старший автор Джонатан А. Эпштейн, доктор медицины, главный научный сотрудник Penn Medicine, исполнительный заместитель декана и профессор сердечно-сосудистых исследований Уильяма Викоффа Смита в Медицинской школе Перельмана. "Но самым заметным достижением является возможность создавать Т-клетки для конкретного клинического применения без необходимости забирать их из организма пациента"
Новый метод основан на технологии химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток, которая до сих пор требовала забора Т-клеток пациента и их генетического перепрограммирования в лаборатории для распознавания маркеров на определенных типах клеток в организме. Затем эти специально направленные Т-клетки могут быть размножены с помощью методов клеточной культуры и повторно введены пациенту для атаки определенного типа клеток.
Первая CAR T-клеточная терапия была разработана исследователями из Пенсильванского университета и Детской больницы Филадельфии и одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2017 году для использования против некоторых лейкемий, а позже одобрена для лимфом, которые возникают из иммунных клеток, называемых B-клетками.
Хотя технология CAR T-клеток в настоящее время используется в основном для лечения раковых заболеваний, давая впечатляющие результаты во многих безнадежных случаях, ее разработчики давно предполагают использовать этот подход для лечения других заболеваний. Действительно, Эпштейн и его коллеги показали в исследовании 2019 года, что стандартный подход CAR T-клеток может быть использован для атаки гиперактивных сердечных фибробластов и восстановления функции сердца в мышиной модели сердечной недостаточности.
Однако эта стандартная стратегия CAR T-клеток будет проблематичной, если ее направить против сердечной недостаточности или других фиброзных заболеваний у людей. Фибробласты выполняют нормальную и важную функцию в организме, особенно в процессе заживления ран. CAR T-клетки, генетически перепрограммированные на атаку фибробластов, могут выживать в организме в течение месяцев или даже лет, подавляя популяцию фибробластов и нарушая заживление ран в течение всего этого времени.
Поэтому в новом исследовании Эпштейн и его коллеги разработали методику более временного и контролируемого, а также гораздо более простого с процедурной точки зрения типа CAR T-клеточной терапии. Они разработали мРНК, которая кодирует рецептор Т-клеток, нацеленный на активированные фибробласты, и заключили мРНК в крошечные, похожие на пузырьки липидные наночастицы (ЛНП), которые сами покрыты молекулами, нацеленными на Т-клетки. Эта технология также имеет решающее значение для мРНК-вакцин COVID-19, которые сейчас используются по всему миру.
"Стандартная технология CAR T-клеток предполагает модификацию Т-клеток пациентов вне организма, что дорого и трудно масштабировать для лечения распространенных заболеваний или для использования в менее богатых странах", - сказал соавтор исследования Дрю Вайсман, доктор медицины, доктор философии, профессор семьи Робертс в Пенсильванском университете по исследованию вакцин. "Создание функциональных CAR T-клеток внутри организма значительно расширяет перспективы платформы мРНК/ЛНП"
При введении мышам инкапсулированные молекулы мРНК поглощаются Т-клетками и действуют как шаблоны для производства рецептора, нацеленного на фибробласты, эффективно перепрограммируя Т-клетки на атаку активированных фибробластов. Однако такое перепрограммирование является очень временным. МРНК не интегрируются в ДНК Т-клеток и сохраняются в них всего несколько дней, после чего Т-клетки возвращаются в нормальное состояние и больше не атакуют фибробласты.
Ученые обнаружили, что, несмотря на такую короткую продолжительность активности, инъекции мРНК мышам, моделирующим сердечную недостаточность, успешно перепрограммировали большую популяцию мышиных Т-клеток, вызвав значительное уменьшение фиброза сердца у животных и восстановление в основном нормального размера и функции сердца без признаков продолжающейся антифибробластной активности Т-клеток через неделю после лечения.
Исследователи продолжают тестировать технологию переходных CAR Т-клеток на основе мРНК, надеясь в конечном итоге начать клинические испытания.
Наряду с Эпштейном и Вайсманом, другими соавторами исследования являются Хайг Агаджанян, доктор философии, вице-президент по исследованиям в Capstan Therapeutics и адъюнкт-доцент кардиологии в Пенсильванском университете; и Хамидех Пархиз, доктор фармацевтики, доктор философии, доцент-исследователь медицины в Пенсильванском университете. Джоэл Рюрик, ведущий автор, является кандидатом наук в лаборатории Эпштейна.
