Исследование: Т-клетки с двумя рецепторами могут удвоить способность клеток бороться с раком
Несмотря на высокие показатели ремиссии у пациентов, получающих лечение с помощью Т-клеток, которые в лабораториях превращаются в элитных воинов против рака, все еще существует значительная часть пациентов, у которых в конечном итоге происходит рецидив, и их рак неизменно возвращается.
По оценкам, терапия CAR T-клетками - прорывная форма иммунотерапии рака - имеет от 30 до 40 процентов успеха в достижении стойкой ремиссии. Это означает, что значительному числу пациентов не так повезло. Чтобы повысить шансы, ученые-медики в лабораториях по всему миру ищут способы сделать терапию рака CAR T-клетками более эффективной.
CAR Т-клетки - химерные антигенные рецепторные Т-клетки - вначале представляют собой собственные Т-клетки пациента, выделенные из образца крови, но в лаборатории эти клетки подвергаются генетической модификации, в результате которой Т-клетки начинают экспрессировать на своей поверхности рецептор, ищущий и уничтожающий рак.
Этот особый рецептор известен как химерный антигенный рецептор, или CAR, он разработан для связывания с конкретной мишенью - антигеном рака - молекулярным комплексом, известным как CD19. Уничтожение раковых клеток может быть стремительным - действительно, настолько, что эта терапия, как известно, быстро приводит к ремиссии некоторых видов рака. CAR T-клеточная терапия используется для лечения некоторых видов рака крови, в первую очередь острой лимфобластной лейкемии, В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы и множественной миеломы.
Перед переливанием крови пациенту популяция CAR T-клеток увеличивается, превращаясь в грозную армию. В лаборатории выращиваются миллионы измененных Т-клеток, после чего они отправляются обратно в больницу к пациенту. После возвращения модифицированные Т-клетки становятся сильнее, смелее и ищут рак. Носительство химерного антигенного рецептора позволяет этим Т-клеткам выслеживать и уничтожать раковые клетки. Поскольку они ищут и уничтожают злокачественные клетки круглосуточно, некоторые врачи называют терапию CAR T-клетками "живым лекарством".
"Иммунотерапия химерными клетками с антигенными рецепторами стала многообещающим терапевтическим средством против рака", - утверждает доктор Афродити Кацару в своем докладе в журнале Science Translational Medicine. Несмотря на то, что терапия лучше всего работает при гематологических раках, она не рекомендуется при всех формах этих злокачественных опухолей. Этот подход по-прежнему изучается как форма лечения солидных опухолей, которые не имеют такого высокого уровня ответа на CAR T клетки, как рак крови, хотя появляющиеся клинические исследования намекают на возможный успех.
Кацару, ведущий автор нового исследования, вместе с группой ученых из отделения гематологии Медицинских центров Амстердамского университета в Нидерландах, приступили к реализации нового подхода, который предполагает прикрепление к Т-клеткам не одного, а двух разработанных рецепторов. Ученые со всей Голландии работают с амстердамской группой, а также с группой международных ученых, включая американских исследователей из онкологического центра Мемориал Слоан Кеттеринг в Нью-Йорке и Гарвардской медицинской школы в Бостоне.
Их цель - решить одну из самых больших проблем в терапии рака CAR T-клетками: Она не работает для всех. Раковые заболевания возобновляются у значительной части пациентов, по словам ученых. Группа ученых из Амстердама считает, что стратегия двойного рецептора может повысить эффективность этой формы иммунотерапии и снизить частоту неудач в лечении.
Ученые считают, что Т-клетки с двумя рецепторами могут удвоить способность CAR T-клеток бороться с раком. Использование двойной стратегии дополнительно повышает устойчивость CAR T-клеток в крови. Поэтому есть надежда, что эта новая порода CAR T-клеток сможет выслеживать скрытые злокачественные клетки, которые ускользают от традиционных CAR T-клеток с одним рецептором. Наличие двух рецепторов снижает вероятность повторного появления раковых клеток, что приводит к рецидиву заболевания, говорят ученые.
"CAR второго поколения, которые обеспечивают комбинированную активацию и ко-стимулирующие сигналы, как было показано, вызывают впечатляющие клинические ответы", - пишет Кацару в журнале Science Translational Medicine.
Вскоре после того, как первые CAR T-клеточные терапии были одобрены почти пять лет назад, врачи заметили, что у некоторых пациентов с гематологическими раками терапия работает лучше, чем у других. "CAR сильно зависят от плотности антигена-мишени, и, как следствие, CAR T-клетки теряют свою функциональность, когда экспрессия антигена падает ниже [определенного] порога", - пишет Катсару.
Большинство рецидивов происходит либо потому, что CAR T-клетки не сохраняются достаточно долго после переливания крови, по мнению группы исследователей, либо потому, что CAR T-клетки с трудом распознают раковые клетки, которые имеют меньше антигенов-мишеней. "Истощение Т-клеток и снижение персистенции являются другими основными факторами, ограничивающими эффективность CAR Т-клеток", - сообщает группа исследователей.
В своем исследовании Катсару и коллеги протестировали двухрецепторные Т-клетки в лабораторных условиях и на животной модели. Эффективность клеток позволяет предположить, что этот тип модификации может решить двойную проблему - низкую продолжительность жизни CAR T-клеток и их неэффективность против низкой плотности антигенов, которая не позволяет измененным клеткам работать для многих пациентов. Ключевыми в исследовании были два типа рецепторов, введенных в Т-клетки. Один из них - традиционный химерный антигенный рецептор, а другой - химерный костимулирующий рецептор, или CCR.
Побочные эффекты у пациентов, которым переливали измененные Т-клетки, включали лихорадку, головокружение, головокружение, тошноту, рвоту и диарею. Были зафиксированы и более серьезные побочные эффекты, такие как нерегулярное сердцебиение и затрудненное дыхание. Ученые надеются, что первые исследования с использованием двухрецепторных Т-клеток закладывают основу для нового способа доставки терапии.
"Применение этой стратегии может улучшить клинические результаты и ускорить прогресс CAR T-клеточной терапии различных злокачественных опухолей", - заключили Кацару и его коллеги.
