Выявлено множество белков, которые могут влиять на развитие муковисцидоза
Исследователи из Университета Торонто выявили сотни новых белков, которые могут играть определенную роль в развитии муковисцидоза, и которые могут пролить свет на то, почему некоторые пациенты лучше других реагируют на существующие методы лечения.
Многие из этих белков, входящих в группу молекул, которые можно лечить, называемых мембранными белками, взаимодействуют с белком CFTR, отсутствие или неисправность которого приводит к накоплению слизи в легких и других органах, что часто приводит к летальному исходу при муковисцидозе.
"Мы выявили более 400 белков, связанных со здоровым или мутантным CFTR, и показали, что некоторые из них могут предсказать вариабельность симптомов и реакции пациентов на лечение. Имея более полное представление о сети взаимодействия белков CFTR, мы можем определить новые лекарственные мишени, которые позволят применять более специфические методы лечения", - сказал Игорь Стальяр, главный исследователь исследования и профессор Центра клеточных и биомолекулярных исследований Доннелли на медицинском факультете Темерти.
Журнал Molecular Systems Biology опубликовал результаты исследований сегодня и поместил их на обложке своего февральского номера.
Для выявления белок-белковых взаимодействий с участием CFTR исследователи разработали новую технологию, основанную на платформе, которую они создали в 2014 году. Этот подход представляет собой высокопроизводительную версию их системы Mammalian Membrane Two-Hybrid, и он позволяет проводить скрининг гораздо большего количества мембранных белков, которые связываются с определенным белком.
"Более ранняя конструкция была основана на массивах, и мы могли скринировать только около 200 белков одновременно", - сказал Стагляр, который также является профессором биохимии и молекулярной генетики в университете T. "В новой технологии мы внесли несколько изменений, которые позволяют нам скринировать тысячи белковых мишеней одновременно, объединенным способом".
Стагляр и его лаборатория использовали эту технологию для поиска нескольких упущенных белков, включая многие мембранные белки, которые могут играть роль в функционировании CFTR и муковисцидозе. Мембранные белки составляют примерно одну треть всех белков в клетках и около 65% всех мишеней для лекарственной терапии.
Одним из особенно перспективных кандидатов, найденных командой, является белок фибриноген-подобный 2, который, как считается, играет роль в развитии гепатита, заболеваний печени и иммунной функции. Снижение уровня этого белка, как показала команда, приводит к увеличению экспрессии CFTR в органоидах - трехмерных моделях in vitro, которые показывают, как клетки взаимодействуют в органе, в данном случае в тканях кишечника, полученных от пациента.
"Мы считаем, что белок фибриноген-подобный 2 является ценной лекарственной мишенью для лечения муковисцидоза, и сейчас мы работаем с нашими коллегами над проверкой других белков, которые были обнаружены в этом исследовании и в исследованиях геномной ассоциации", - сказал Стагляр.
Муковисцидоз поражает более 90 000 человек во всем мире. Заболевание может возникнуть, когда дети наследуют два мутировавших гена CFTR, по одному от каждого родителя, что приводит к дефекту белков CFTR на поверхности клеток в легких и других органах.
Около 2 000 известных мутаций гена CFTR могут вызывать это заболевание, и медикаментозное лечение часто подбирается с учетом генетического профиля каждого пациента. Некоторые из этих методов лечения в последнее десятилетие продемонстрировали значительный успех, восстановив функцию белка CFTR. Однако реакция на лечение может сильно варьироваться даже среди пациентов с одинаковой мутацией.
По словам Стагляра, хотя исследователи давно подозревали, что эти различия в реакции на лечение зависят от вторичных генетических модификаторов и факторов окружающей среды, текущее исследование убедительно показывает, что белки, физически связанные с CFTR, являются одним из этих факторов.
"Это исследование представляет собой прорыв в области протеомики и муковисцидоза, но оно было бы невозможным без наших многочисленных соавторов", - сказал Стальяр. "Мы разработали технологию, но мы не являемся экспертами в области муковисцидоза, физиологии и других областях, поэтому мы объединились с лучшими, и они сделали это - именно так работает наука в наши дни".
