Идентифицирован ген, который может исправить врожденные пороки сердца
Генетическое нарушение в PRDM6 вызывает patent ductus arteriosus (PDA), врожденный порок сердца, распространенный у недоношенных детей, что позволяет предположить потенциальную мишень для лечения врожденных пороков сердца.
Младенцы, родившиеся недоношенными, подвержены большему риску развития PDA. Временный кровеносный сосуд ductus arteriosus, соединяющий аорту и легочную артерию, позволяет крови поступать непосредственно из сердца в аорту во время эмбрионального развития. После рождения сосуд обычно закрывается, когда гладкомышечные клетки сокращаются.
"Заболевание вызвано дефектом в области мозга, которая называется нервным гребнем. Эта часть мозга появляется временно и важна тем, что клетки в этой области ведут себя как стволовые клетки и способствуют формированию черепа, костей и хрящей лица и, самое главное, сердца", - говорит Арья Мани, доктор медицины, старший автор исследования, профессор медицины и генетики в Йельской школе медицины.
Исследование опубликовано в журнале JCI Insight.
Лаборатория Мани в Йельском центре сердечно-сосудистых исследований проанализировала данные об экспрессии генов у мышей. Группа исследователей сосредоточилась на PRDM6, эпигенетическом модификаторе, который регулирует экспрессию генов. Используя РНК-последовательность, Мани и коллеги с кафедры медицины и генетики обнаружили, что ген PRDM6 регулирует дифференцировку и миграцию клеток нервного гребня (NCC).
Сердечные НКС (CNCC) необходимы для развития сердечно-сосудистой системы эмбриона. Эти мигрирующие, мультипотентные клетки являются частью сети, которая производит меланоциты, нейроны, хрящи и соединительную ткань у человека.
Чтобы проверить, связано ли снижение уровня PRDM6 с нарушением дифференцировки НКК сердца, авторы использовали метод визуализации in vivo, называемый картированием судьбы. Гладкомышечные клетки и НКК помечались цветным красителем и отслеживались на протяжении всего развития. Это позволило исследовательской группе изучить поведение клеток и генетические характеристики развивающихся эмбрионов.
Метод показал, что снижение экспрессии PRDM6 нарушает их миграцию и дифференцировку в гладкомышечные клетки. Используя секвенирование РНК одной клетки, они смогли показать, что повышение уровня гена спецификации CNCC, Wnt1, вызывает дефект сердца. Повышенный уровень привел к нарушению миграции, которое можно обратить вспять путем ингибирования Wnt1.
Авторы предполагают, что их результаты могут быть применены к другим пациентам с врожденными пороками сердца, вызванными эпигенетической дисрегуляцией, например, вызванной алкоголем или фолат-дефицитом во время беременности, и, возможно, приблизят ученых к решению неудовлетворенной потребности - восстановлению функции поврежденной сердечной ткани для миллионов пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
"Мы получили представление о том, как окружающая среда, например, токсичность лекарств, или недостаток витаминов могут вызвать заболевание. В некотором смысле, мы поняли не только то, как возникает болезнь при дефиците PRDM6, но и то, как возникают многие врожденные заболевания сердца, которые можно предотвратить или вылечить, манипулируя Wnt1 или добавляя питательные вещества и витамины, необходимые матери, и избегая алкоголя или наркотиков, которые могут нарушить эпигенетическую регуляцию", - сказал Мани.
