В плаценте обнаружили ген, отвечающий за развитие аутизма
Новое исследование Института MIND Университета Дэвиса выявило новый ген человека, связанный с развитием мозга плода и расстройством аутистического спектра (ASD). Открытие также связывает этот ген с употреблением витаминов матерью в раннем дородовом периоде и уровнем кислорода в плаценте.
В исследовании, опубликованном 16 февраля в журнале Genome Biology, ученые с помощью геномного секвенирования обнаружили сигнатуру метилирования ДНК в плаценте новорожденных, у которых впоследствии был диагностирован аутизм. Эта сигнатура была связана с ранним нейроразвитием плода.
"Используя объективный подход к исследованию различий в метилировании ДНК плаценты, мы обнаружили новый ген в плохо изученной области генома, связанной с аутизмом", - сказала Джанин ЛаСалль, ведущий автор исследования и профессор микробиологии и иммунологии в UC Davis Health.
Аутизм - это сложное неврологическое заболевание, связанное с генетическими и экологическими факторами. По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), диагноз ASD ставится одному из 44 детей. Это заболевание гораздо чаще встречается у мальчиков, чем у девочек.
Плацента поддерживает развитие плода в матке. Она регулирует поступление кислорода и обмен веществ, а также поставляет гормоны и нейротрансмиттеры, необходимые для развивающегося мозга плода.
"Плацента - это часто неправильно понимаемая и упускаемая из виду ткань, несмотря на ее важность в регулировании и, таким образом, отражении событий, критически важных для развития мозга внутриутробно. Она подобна капсуле времени, в которой можно найти то, что произошло внутриутробно. На протяжении десятилетий при родах в больницах плаценту выбрасывали, несмотря на то, что эта ткань является золотой жилой для поиска молекулярных ключей к исходам развития ребенка", - говорит ЛаСалль.
Во время беременности плод может испытывать окислительный стресс - дисбаланс свободных радикалов и антиоксидантов в организме. Это обычное явление при нормальном развитии мозга. Однако в некоторых случаях воздействие таких факторов окружающей среды, как загрязнение воздуха и пестициды, может привести к чрезмерному окислительному стрессу. Такое состояние может привести к повреждению клеток и тканей или задержке нейроразвития.
"Окислительный стресс - это нормально. Но чрезмерный окислительный стресс может быть вызван воздействием факторов окружающей среды, связанных с ASD, таких как загрязнение воздуха, пестициды, материнское ожирение и воспаление", - сказал ЛаСалль.
Эпигеном - это набор химических соединений и белков, которые указывают ДНК, что делать. Эти соединения присоединяются к ДНК и изменяют ее функции. Одним из таких соединений является CH3 (известная как метильная группа), которая приводит к метилированию ДНК. Неонатальный эпигеном может отражать прошлые взаимодействия между генетическими и экологическими факторами во время раннего развития. Он также может влиять на будущие показатели здоровья.
Плацента является перспективной тканью для выявления изменений метилирования ДНК в генах, которые также функционируют в головном мозге плода. В данном исследовании изучалась ассоциация ASD с плацентарным метилированием ДНК.
Исследователи изучили развитие 204 детей, родившихся у матерей, участвовавших в исследованиях MARBLES и EARLI. У этих матерей был как минимум один старший ребенок с аутизмом, и считалось, что вероятность рождения еще одного ребенка с ASD была выше. Когда эти дети родились, плаценты матерей были сохранены для будущего анализа.
В 36 месяцев дети прошли диагностику и оценку развития. На основании этих тестов исследователи разделили детей на "типично развивающихся" (ТР), "с ASD" и "нетипично развивающихся" (НТР). Исследователи также извлекли и количественно определили ДНК из тканей плаценты. Они разделили образцы плаценты на группы открытия, репликации и специфической репликации.
Для группы обнаружения они разделили и секвенировали 92 образца (46 ASD, 46 TD) из исследования MARBLES с помощью бисульфитного секвенирования всего генома (WGBS) и секвенирования всего генома (WGS). Чтобы определить, воспроизводимо ли дифференциальное метилирование в другой популяции, в группу репликации были включены данные WGBS из 16 образцов ASD и 31 образца TD из исследования EARLI.
Группа репликации специфичности включала 21 образец плаценты ASD, 13 образцов плаценты без ТД и 31 образец плаценты с ТД из исследования MARBLES. Исследователи использовали эти образцы, чтобы определить, являются ли изменения метилирования специфичными для ASD. Наконец, они провели секвенирование всего генома у 41 ребенка с ASD и 37 детей с TD из MARBLES.
Исследователи выявили блок дифференциального метилирования при аутизме в 22q13.33, области хромосомы 22, ранее не связанной с аутизмом. Они обнаружили и охарактеризовали новый ген под названием LOC105373085 в этом регионе и переименовали его в NHIP (neuronal hypoxia inducible, placenta associated).
Чтобы понять функцию этого гена, они определили уровень экспрессии NHIP в клеточных линиях человека и тканях мозга. Они проверили чувствительность NHIP к гипоксии - состоянию низкого уровня кислорода в тканях. Исследователи обнаружили, что NHIP - это ген, который включается в нейронах после гипоксии и регулирует другие генные пути с функциями развития нейронов и ответа на окислительный стресс. Более высокие уровни NHIP увеличивали деление клеток в эмбриональной клеточной линии.
"Мы обнаружили, что ген NHIP активен в мозге, реагирует на окислительный стресс и влияет на экспрессию других известных генов, связанных с аутизмом", - сказал ЛаСалль. "В большинстве беременностей плацента испытывает неизбежные уровни стресса. Мы думаем, что NHIP помогает смягчить последствия чрезмерного окислительного стресса".
Еще одним замечательным результатом исследования стала роль пренатальных витаминов в регулировании работы NHIP. Пренатальные витамины содержат большое количество фолиевой кислоты и могут уменьшать окислительный стресс.
Прием пренатальных витаминов в течение первого месяца беременности показал значительный защитный эффект среди лиц с генетическими различиями в области 22q13.33 NHIP. Прием пренатальных витаминов в первый месяц беременности, по-видимому, обеспечивает необходимые метаболические элементы для противодействия генетическому наследованию сниженной чувствительности NHIP к окислительному стрессу.
"В соответствии с предыдущими исследованиями, мы обнаружили, что прием пренатальных витаминов необходим при планировании беременности", - сказал ЛаСалль. "Результаты нашего исследования дают ключевое представление, которое может помочь в выявлении новорожденных, более склонных к развитию аутизма, и более раннем вмешательстве в их развитие или просто в наблюдении за ними раньше".
Исследователи отметили, что эти результаты потребуют дальнейшего воспроизведения, прежде чем их можно будет использовать в диагностике.
