Особая молекула сахара может играть ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера
Исследователи из Медицинского центра Джона Хопкинса утверждают, что в ходе "обратной разработки" тканей мозга пяти человек, умерших от болезни Альцгеймера, они обнаружили, что особая молекула сахара может играть ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера. Если дальнейшие исследования подтвердят это открытие, то молекула, известная как гликан, может стать новой мишенью для ранней диагностики, лечения и, возможно, профилактики болезни Альцгеймера, говорят исследователи.
Исследование было опубликовано онлайн 20 апреля в Journal of Biological Chemistry. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции в США. Прогрессирующее заболевание, которым страдают около 5,8 миллиона американцев, возникает, когда нервные клетки в мозге погибают из-за накопления вредных форм белков, называемых амилоидом и тау.
Очистка мозга от патогенных форм амилоида и тау - это работа иммунных клеток мозга, называемых микроглией. Более ранние исследования показали, что болезнь Альцгеймера чаще возникает при нарушении процесса очищения. У некоторых людей это вызвано переизбытком рецептора на клетках микроглии под названием CD33.
"Рецепторы не активны сами по себе. Что-то должно быть связано с ними, чтобы блокировать микроглию от очистки мозга от этих токсичных белков, - говорит Рональд Шнаар, доктор философии, профессор фармакологии Джона Джейкоба Абеля в Школе медицины Университета Джона Хопкинса и директор лаборатории, возглавлявшей исследование.
Прошлые исследования ученых показали, что для CD33 эти "соединительные" молекулы являются особыми сахарами. Известные ученым как гликаны, эти молекулы переносятся по клетке специализированными белками, которые помогают им находить соответствующие рецепторы. Комбинация белка и гликана называется гликопротеином.
Чтобы выяснить, какой именно гликопротеин связан с CD33, исследовательская группа Шнаара получила ткани мозга пяти человек, умерших от болезни Альцгеймера, и пяти человек, умерших по другим причинам, из Исследовательского центра болезни Альцгеймера Джона Хопкинса. Среди многих тысяч гликопротеинов, которые они собрали из тканей мозга, только один был связан с CD33.
Чтобы идентифицировать этот загадочный гликопротеин, исследователи сначала должны были отделить его от других гликопротеинов мозга. Поскольку только этот гликопротеин в мозге был связан с CD33, они использовали эту особенность, чтобы "поймать" его и отделить.
Гликаны состоят из различных строительных блоков сахара, которые влияют на молекулярные взаимодействия. Такие сахара могут быть идентифицированы по их составным частям. Исследователи использовали химические инструменты для пошаговой деконструкции гликана, устанавливая идентичность и порядок его строительных блоков. Исследователи идентифицировали гликановый компонент гликопротеина как сиалилированный кератансульфат.
Затем исследователи определили идентичность белкового компонента, сняв его "отпечаток пальца" с помощью масс-спектроскопии, которая идентифицирует строительные блоки белка. Сравнив молекулярный состав белка с базой данных известных белковых структур, исследовательская группа пришла к выводу, что белковая часть гликопротеина представляет собой рецепторную тирозинфосфатазу (RPTP) дзета.
Исследователи назвали объединенную структуру гликопротеина RPTP zeta S3L. Ранее группа обнаружила такую же гликановую "подпись" на белке, контролирующем аллергические реакции в дыхательных путях, а нарушение гликанов приглушало аллергические реакции у мышей.
"Мы подозреваем, что гликан, содержащийся в RPTP zeta, может играть аналогичную роль в деактивации микроглии через CD33", - говорит Анабель Гонсалес-Гил Альваренга, доктор философии, постдокторант лаборатории Шнаара и первый автор исследования.
Дальнейшие эксперименты показали, что в тканях мозга пяти человек, умерших от болезни Альцгеймера, было более чем в два раза больше RPTP zeta S3L, чем у доноров, не страдавших этим заболеванием. Это предполагает, что данный гликопротеин может соединяться с большим количеством рецепторов CD33, чем в здоровом мозге, ограничивая способность мозга очищать вредные белки.
"Выявление этого уникального гликопротеина делает шаг к поиску новых мишеней для лекарств и потенциально ранней диагностики болезни Альцгеймера", - говорит Гонсалес-Гил.
Далее исследователи планируют продолжить изучение структуры RPTP zeta S3L, чтобы определить, как прикрепленные к нему гликаны придают гликопротеину уникальную способность взаимодействовать с CD33.
