Блокирование фермента может стать ключом к профилактике и лечению тяжелой формы COVID-19
Блокирование фермента, связанного с иммунным ответом, обещает предотвратить или вылечить тяжелые симптомы COVID-19 путем уменьшения воспаления, повреждения тканей и образования тромбов в легких, как показывают новые исследования на мышах. Ученые, давно изучающие функции этой молекулы при бактериальных инфекциях, проследили развитие обширных повреждений легких у зараженных мышей до повышенного уровня фермента, вызванного вторгшимся вирусом SARS-CoV-2.
Версии этого фермента существуют и выполняют аналогичные функции как у мышей, так и у людей - они называются каспаза 11 и каспаза 4, соответственно. Обнаружив, что эта молекула является привлекательной терапевтической мишенью, исследователи изучают соединения, которые могут безопасно и эффективно блокировать ее активацию.
"Идея заключается в том, что если этой молекулы нет, то у мышей дела идут лучше, а значит, если воздействовать на эту молекулу, то у людей должно быть лучше", - сказал один из авторов исследования Амаль Амер, профессор кафедры микробной инфекции и иммунитета Медицинского колледжа Университета штата Огайо.
Исследование было недавно опубликовано онлайн в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Для изучения роли каспазы 11 в коронавирусной инфекции Амер объединился с вирусологом Джейкобом Юнтом из Университета штата Огайо и вирусологом COVID. Их лаборатории провели ряд экспериментов, сравнивая результаты заражения COVID у нормальных мышей и у мышей, генетически модифицированных таким образом, что они не вырабатывают этот фермент.
"Уже в первом эксперименте мы увидели, что у мышей, нокаутных по каспазе 11, инфекции протекали менее тяжело, и они начинали выздоравливать уже через пару дней", - сказал Юнт, доцент кафедры микробной инфекции и иммунитета и один из главных авторов исследования.
Предыдущие исследования показали, что каспаза 11 у мышей обладает многими теми же функциями иммунного ответа, что и каспаза 4 у людей. У обоих видов этот фермент вырабатывается при начале инфекции.
Данное исследование подтверждает мысль о том, что увиденное у мышей имеет отношение к людям: Исследователи проанализировали имеющиеся в стране данные о пациентах с COVID-19 и обнаружили, что каспаза 4 высоко экспрессируется у людей, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, связывая ее присутствие с тяжелым течением болезни. Образцы легочной ткани пациентов с COVID также показали высокую активацию молекулы.
У самых больных пациентов с COVID-19 развивается острый респираторный дистресс-синдром, возникающий в результате сочетания высокого уровня провоспалительных белков, называемых цитокинами, скопления жидкости в воздушных мешках, которая просачивается в легочную ткань, и тромбоза, вызванного повреждением клеток, выстилающих стенки сосудов.
В серии экспериментов исследовательская группа обнаружила, что ингибирование каспазы 11 снижает интенсивность многочисленных эффектов. Они использовали версию вируса SARS-CoV-2, который другие ученые сконструировали специально для того, чтобы он вызывал заболевания у мышей. (Человеческий коронавирус не вызывает болезни у мышей).
Среди наиболее поразительных результатов: снижение набора и воспалительной подготовки клеток первого реагирования, называемых нейтрофилами, белыми кровяными тельцами, чья работа заключается в заживлении ран и удалении инфекции - они важны, но имеют тенденцию к закреплению воспаления, которое повреждает ткани и способствует образованию тромбов. Метод, используемый для получения изображения мельчайших капилляров в легких мышей, также показал, что в то время как кровеносные сосуды в легких нормальных мышей, зараженных вирусом, были усеяны тромбами, капилляры мышей, лишенных каспазы 11, оставались свободными от тромбообразования.
"То, что происходит в легких при COVID, может быть хуже, чем при других инфекциях. Удивительно, что каспаза 11 контролирует многие из этих уникальных аспектов патологии при COVID-19", - сказал Юнт.
По словам Амера, это исследование открыло новые возможности для изучения возможной роли фермента в целом ряде заболеваний. Его роль в усугублении повреждения легких при COVID-19 была неожиданным открытием - активация каспазы 11 и каспазы 4 при бактериальных инфекциях имеет защитную функцию, настраивая иммунные клетки на уничтожение бактериальных патогенов.
Известно, что для защиты от бактериальных инфекций каспазе 11 требуется помощь специфического белка под названием газдермин-D, но данная работа показала, что фермент усиливает повреждение легких при инфекции COVID-19 без использования газдермина-D. Связь со свертыванием крови также указывает на то, что действие каспазы 11 в присутствии инфекции, вероятно, не ограничивается легкими и может влиять на заболевания сердца, мозга и других частей тела.
"Мы обнаружили, что у каспазы 11 есть и другие пути, и мы изучаем функции каспазы 11 во всех типах клеток, вызывающих тромбоз", - сказала она.
Тем временем лаборатория Амер уже тестирует блокатор каспазы 11, который, по ее мнению, может стать кандидатом в лекарственные препараты для человека.
"Было обнаружено, что эта молекула подавляет тромбоз, воспаление и секрецию цитокинов, а также ингибирует каспазу 11", - сказала она. "Никто не связывал воедино то, что ингибирование каспазы 11 влияет на эти последующие проблемы. Этот ингибитор каспазы может спасти положение".
