Найдена уязвимость в бактерии, вызывающей туберкулез
Mycobacterium tuberculosis (Mtb), выносливый вид бактерий, вызывающий туберкулез (ТБ), обладает неожиданной уязвимостью, которую, возможно, смогут использовать будущие лекарства, говорится в исследовании ученых из Weill Cornell Medicine.
Авторы исследования, результаты которых опубликованы в журнале Nature Communications, изучили роль фермента Mtb, который никогда ранее не изучался досконально, и обнаружили, что он имеет решающее значение для расщепления Mtb доступных жирных кислот для получения энергии и молекулярных строительных блоков для роста и выживания. Удаление только одного фермента, который они назвали EtfDMtb, лишило Mtb возможности поддерживать инфекцию у мышей.
"Этот фермент является привлекательной лекарственной мишенью для лечения туберкулеза - его отключение не только приводит к голоданию бактерии, но и оказывает на нее дополнительный токсический эффект", - отметил старший автор исследования доктор Сабина Эрт, профессор микробиологии и иммунологии в Weill Cornell Medicine.
Новые результаты были получены в результате наблюдения ведущего автора д-ра Тиаго Бейтеса, преподавателя лаборатории Эрта. Доктор Бейтес анализировал белки Mtb и заметил, что два из них имеют интригующе близкое сходство с человеческими метаболическими ферментами под названием ETF-α и ETF-β. Последние, как известно, участвуют в метаболизме жирных кислот, и их мутация может вызвать метаболическое заболевание.
Доктор Бейтс и его коллеги продолжили исследования и в итоге обнаружили, что два белка Mtb, которые они назвали EtfAMtb и EtfBMtb, вместе образуют фермент, работающий с другим ферментом Mtb, который они назвали EtfDMtb, для выполнения аналогичной метаболической функции Mtb - а именно, связанного с распадом процесса, называемого бета-окислением жирных кислот.
Хотя предполагалось, что метаболизм жирных кислот в Mtb охвачен множеством избыточных ферментов, что делает этот набор путей плохой мишенью для лекарств, команда обнаружила, что обнаруженный ими трехкомпонентный комплекс критически важен для нормального роста и выживания Mtb. Мутировавшая Mtb, лишенная EtfDMtb - наиболее перспективной лекарственной мишени из трех, поскольку у него нет человеческого аналога, - не мог подпитывать свой рост жирными кислотами или связанным с ними холестерином. Кроме того, накопление длинноцепочечных жирных кислот оказывало на него прямое токсическое воздействие, и он не мог вызвать длительную инфекцию у мышей.
"Это хороший первоначальный признак того, что ингибирование этого фермента может стать эффективным способом лечения туберкулеза", - сказал доктор Бейтс.
Даже сейчас, в век антибиотиков, Mtb остается серьезной угрозой для здоровья населения. По оценкам, в любой момент времени им заражена почти четверть человеческой популяции, в основном в Южной и Юго-Восточной Азии, Китае и некоторых районах Африки. Он также убивает около 1,5 миллиона человек ежегодно - больше, чем любой другой патоген, за исключением - в последние два года - вируса атипичной пневмонии-CoV-2, вызывающего COVID-19.
С Mtb трудно бороться, потому что он медленно растет и может прятаться от иммунной системы внутри самой иммунной системы - в частности, в крупных иммунных клетках, называемых макрофагами, которые поглощают Mtb, но затем не могут его уничтожить. Вылечить инфекцию Mtb с помощью антибиотиков возможно, но это требует длительных режимов лечения, которые пациенты часто не соблюдают.
Имея в своем геноме около 4 000 генов, Mtb также обладает огромной способностью развивать устойчивость к лечению. Штаммы Mtb с множественной лекарственной устойчивостью стали серьезной медицинской проблемой во многих частях мира и вызвали острую потребность в препаратах, убивающих этот патоген с помощью новых механизмов.
Появляются доказательства в пользу воздействия на метаболизм жирных кислот. В прошлом году отдельная группа исследователей в Европе сообщила, что некоторые химические соединения, называемые диоксобензо-пиридоиндолами, могут убивать Mtb путем ингибирования фермента, который д-р Бейтс и д-р Эрт называют EtfDMtb. Исследователи из Weill Cornell Medicine, начав выяснять функции EtfDMtb, надеются совместно с европейской группой провести дальнейшие испытания этих соединений.
Исследователи также планируют провести дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли EtfDMtb или близкие к нему ферменты быть хорошими мишенями для лекарств в других бактериях, вызывающих заболевания.
