Выявлены наследственные факторы, повышающие вероятность раковых мутаций
Мутации происходят в различных тканях и органах человека. Соматические мутации возникают в клетках, которые не дают потомства и поэтому не передаются последующим поколениям. Вызванные большим количеством факторов, таких как возраст и курение, соматические мутации являются основной причиной рака, а также играют роль в развитии других заболеваний.
В исследовании Nature Communications, проведенном под руководством научных сотрудников ICREA доктора Фран Супек из Института исследований в области биомедицины (IRB Barcelona) и доктора Бена Лехнера из Центра геномного регулирования (CRG), были выявлены наследственные генетические признаки, предрасполагающие человека к появлению в его тканях определенных типов соматических мутаций. Люди с более высоким уровнем мутаций в органах чаще накапливают мутации в ключевых генах рака, что может увеличить риск образования опухоли.
Исследователи ранее описали наследственные механизмы, предрасполагающие человека к раку, хотя многие опухоли не имеют четкого генетического объяснения. Можно предположить, что риск развития рака может быть обусловлен изменениями в спектре различных типов соматических мутаций, являющихся распространенной причиной возникновения рака.
"В этом комплексном исследовании мы проверили, связаны ли различные типы изменений ДНК, наблюдаемые в опухолях, с наследственными вариантами в самых разных генах. Мы разработали методику, которая позволила нам выявить 42 гена, связанных с 15 различными клеточными механизмами, которые влияют на риск возникновения различных типов соматических мутаций. Это может помочь объяснить риски предрасположенности к раку", - объясняет доктор Мишан Вали Пур, который руководил исследованием, будучи докторантом в лабораториях доктора Ленера и доктора Супека.
"Если раньше было известно несколько примеров генов, ответственных за изменение структуры соматических мутаций, таких как гены BRCA, предрасполагающие к раку груди и яичников, и гены синдрома Линча, предрасполагающие к раку толстой кишки, то теперь мы обнаружили множество других генов, которые могут аналогичным образом влиять на накопление соматических мутаций, - говорит доктор Фран Супек, руководитель лаборатории Genome Data Science в IRB Barcelona.
Будущая работа на основе этого исследования может помочь оценить наследственный риск развития у пациента определенного вида рака и, следовательно, персонализировать его программу профилактики и/или выявлять заболевание на ранних стадиях. Кроме того, лечение рака может быть персонализировано с помощью соматических мутационных сигнатур, как показало другое недавнее исследование, проведенное IRB Barcelona.
Большинство механизмов, участвующих в возникновении мутаций, связаны с дефектами в восстановлении поврежденной ДНК. Это приводит к явлению, известному как геномная нестабильность, сокращая время, необходимое для появления от двух до 10 мутаций в генах-драйверах рака, которые обычно необходимы для развития опухоли.
Кроме того, каждый из выявленных механизмов приводит к различным типам мутаций или в различных областях генома, и поэтому может быть связан с раком, возникающим в определенных органах.
Чтобы сделать эти прогнозы, исследователи разработали методику, основанную на статистической геномике и модели машинного обучения - так называемой нейронной сети "автоэнкодер", которая позволяет находить закономерности в сложных данных. В ходе исследования было проанализировано 11 000 последовательностей геномов больных раком европейского происхождения.
Одним из ограничений исследования является большая изменчивость наследственных факторов, связанных с соматическими мутациями, и относительно низкая распространенность каждого из этих факторов в отдельности. Количество доступных геномных последовательностей ограничивает возможность выявления связей между генами и мутациями. Доступ к большему количеству геномных данных, полученных от больных раком неевропейского происхождения, может привести к новым открытиям.
"По мере того, как будет становиться все больше генетических данных, вероятно, будут найдены дополнительные генетические факторы, предрасполагающие к мутагенезу рака. Рассмотренные нами "редкие" генетические варианты, хотя каждый из них встречается лишь у нескольких человек, в совокупности являются весьма важными в формировании геномов рака и, возможно, риска развития рака", - заключает доктор Бен Ленер, руководитель лаборатории генетических систем и координатор программы системной биологии в CRG.
