Ген, определяющий частоту мутаций, обнаружен у мышей
Каждый организм рождается с несколькими мутациями в своем геноме, которые генетически отличаются от обоих родителей. Такие изменения в генетическом коде особи создают разнообразие, которое позволяет природе отбирать выгодные черты, способствующие эволюции вида.
Тип мутаций и скорость их появления различны у разных особей и видов. Некоторые исследователи подозревают, что большую часть этих различий вызывают факторы окружающей среды. Другие подозревают, что некоторые из этих изменений имеют генетическую основу, которая также может влиять на восприимчивость к раку, поскольку рак может быть вызван мутациями в клетках пораженных органов.
Совместная группа, возглавляемая исследователями из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сиэтле, сообщает, что им удалось найти область в геноме мыши, где генетические вариации связаны с различиями в скорости мутаций между особями. Генетические варианты, связанные с определенным признаком, называются аллелями, поэтому варианты, влияющие на скорость мутации, называются мутаторными аллелями.
"Наши результаты показывают, что в природе существует по крайней мере один мутаторный аллель, и это то, что мы пытались продемонстрировать в течение некоторого времени", - сказала Келли Харрис, доцент кафедры геномных наук в Медицинской школе Университета Южной Калифорнии.
Харрис и ее коллеги по исследованию сообщили о своих результатах сегодня, 11 мая, в журнале Nature.
Чтобы найти аллель мутатора, исследователи секвенировали геномы инбредных мышей. Ученые создают такие популяции путем спаривания братьев и сестер на протяжении многих поколений. Полученные в результате мыши имеют высоко стандартизированные геномы, что облегчает изучение генетических ассоциаций со сложными признаками.
Для данного исследования ученые секвенировали инбредные линии, которые были созданы путем спаривания двух линий, называемых штаммами "B" и "D". Многие из потомков BXD имели геномы, состоящие на 50% из B и 50% из D, но эти аллели были случайным образом перемешаны в различных комбинациях.
Самые старые инбредные линии BXD поддерживались в неволе в течение почти 50 лет. Хотя геном каждой линии оставался относительно стабильным, все они приобретали мутации, причем некоторые линии приобретали мутации быстрее, чем другие. Эта разница в скорости мутаций позволила исследователям распознать аллели, связанные с более высокой или низкой скоростью мутаций. В частности, они обнаружили область генома мыши, которая влияет на частоту возникновения специфической мутации, при которой нуклеотид ДНК цитозин (С) меняется на молекулу ДНК аденин (А), так называемая мутация "C-to-A".
Исследователи обнаружили, что мыши, в геномах которых мутации C-to-A накапливались с большей скоростью, как правило, имели сегмент ДНК на четвертой хромосоме, унаследованный от линии D.
"Мыши, которые имели аллель от родителя D в этом одном месте четвертой хромосомы, накапливали мутации C-to-A на 50% чаще, чем те, которые унаследовали этот локус от родителя B", - сказал Харрис.
Известно, что область, связанная с более высокой частотой мутаций, содержит 76 генов, сказал Харрис. Последующий анализ на предмет того, какой ген может быть причиной более высокой частоты мутаций, привел их к гену под названием Mutyh.
Mutyh кодирует белок, который играет роль в репликации и репарации ДНК, и у людей связан с синдромом колоректального рака. Харрис сказал, что они не могут исключить возможность того, что другие близлежащие гены не играют роли в увеличении частоты мутаций C-to-A у этих мышей, но связь Mutyh с раком у людей делает его главным подозреваемым.
"Наши результаты добавляют весомости теории о том, что естественные мутаторные аллели подчеркивают вариации мутаций, наблюдаемые у людей, и показывают, что их можно сопоставить с модельными организмами, такими как мышь, используя наш подход", - сказал Харрис.
