Ученые выяснили, почему алкоголь препятствует восстановлению печени даже после отказа от него
Ученые выяснили, почему сильно поврежденная печень может продолжать отказывать даже после прекращения употребления алкоголя.
Человеческая печень известна своей способностью к регенерации. Древние мифы даже упоминали о ее, казалось бы, бесконечной способности к исцелению. Но у людей с тяжелым алкогольным заболеванием печени эта система восстановления может внезапно дать сбой, в результате чего орган становится неспособен к самовосстановлению даже после прекращения употребления алкоголя.
Теперь ученые из Университета Иллинойса в Урбана-Шампейн, Университета Дьюка и Чикагского биоцентра Чан-Цукерберг утверждают, что обнаружили важную причину этого явления.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, исследователи обнаружили, что хроническое повреждение печени алкоголем приводит к тому, что клетки печени застревают в дисфункциональном «промежуточном» состоянии. Вместо полной регенерации или продолжения своей нормальной работы клетки застревают на полпути процесса восстановления, постепенно способствуя развитию печеночной недостаточности.
Это открытие проливает свет на одну из самых смертельных форм заболеваний печени и может в конечном итоге привести к разработке новых методов лечения, которые помогут поврежденной печени восстановиться без трансплантации.
Почему печень перестаёт восстанавливаться
В нормальных условиях печень может восстанавливаться после травмы или даже после хирургического удаления её части. Для этого зрелые клетки печени временно возвращаются в более гибкое, эмбриональное состояние, что позволяет им размножаться, прежде чем вернуться к своим специализированным функциям.
Но новые исследования показывают, что при алкогольном гепатите и циррозе этот процесс прерывается на полпути.
Вместо завершения регенерации клетки печени застревают в заблокированном состоянии, которое не является ни полностью функциональным, ни способным к здоровому росту.
«Они не являются ни функциональными взрослыми клетками, ни пролиферативными клетками-предшественниками. Поскольку они не функционируют, на оставшиеся клетки оказывается дополнительное давление. Поэтому они пытаются регенерировать, и в итоге все они оказываются в этом непродуктивном квази-прогениторном состоянии, и именно это вызывает печеночную недостаточность», — заявили аспиранты Университета Иллинойса Уллас Чембажи и Сушант Бангру, соавторы исследования.
Это может помочь объяснить одну из самых сложных медицинских загадок. Врачи давно заметили, что у некоторых пациентов прогрессирование печеночной недостаточности продолжается даже после полного прекращения употребления алкоголя.
«Мы знали, что печень перестает функционировать и регенерировать у пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом, даже когда пациент прекратил употребление алкоголя, но мы не знали почему», — сказал профессор биохимии Университета Иллинойса Ауинаш Калсотра, который руководил исследованием совместно с профессором Медицинской школы Университета Дьюка Анной Мэй Диль.
Сегодня трансплантация печени часто является единственным способом спасения жизни при развитии запущенной печеночной недостаточности.
Сбой в системе редактирования клеток
Чтобы понять, что происходит внутри пораженных печеней, исследователи проанализировали здоровую и поврежденную ткань печени человека, используя несколько передовых генетических инструментов, включая секвенирование РНК и профилирование доступности хроматина.
Их исследование указало на скрытую проблему, глубоко заложенную в генетическом механизме клетки: широко распространенное нарушение сплайсинга РНК.
Прежде чем клетки смогут синтезировать белки, инструкции РНК, скопированные из ДНК, должны быть отредактированы в процессе, называемом сплайсингом. Ученые часто сравнивают этот процесс с монтажом фильма, где фрагменты вырезаются и перестраиваются для получения работающего конечного продукта. Если редактирование идет не так, клетки все еще могут производить белки, но белки могут функционировать неправильно или оказаться не в том месте.
Команда обнаружила, что алкогольная болезнь печени нарушает эту систему редактирования в тысячах генов.
«Сравнивая образцы, мы увидели, что при алкогольной болезни печени происходит широкомасштабный сплайсинг РНК в тысячах генов, и это влияет на основные функции белков», — сказал Калсотра.
Один белок привлек особое внимание: ESRP2, молекула, которая помогает контролировать сплайсинг РНК в клетках печени. В пораженных печенях наблюдалось резкое снижение уровня ESRP2, и последствия были серьезными.
Без надлежащего сплайсинга критически важные белки, участвующие в восстановлении печени, теряют молекулярные инструкции, которые указывают им, куда двигаться внутри клетки. Некоторые из них застревали в цитоплазме, вместо того чтобы достичь ядра, где они обычно активируют программы регенерации.
«Из-за ошибок сплайсинга ключевые белки, необходимые для эффективной регенерации печени, застревали в цитоплазме, тогда как им нужно было находиться в ядре», — объяснил Калсотра.
Воспаление нарушает процесс восстановления печени
Исследователи углубились в проблему и обнаружили, что хроническое воспаление, по-видимому, является причиной всего разрушения.
По мере того, как алкоголь повреждает ткани печени, иммунные клетки и клетки, поддерживающие структуру печени, наводняют орган и высвобождают воспалительные молекулы, включая высокие уровни TGF-β, сигнального белка, который, как известно, влияет на заживление ран и образование рубцов.
Эта воспалительная среда подавляет ESRP2 и препятствует нормальным путям регенерации, включая сигнальные системы WNT и Hippo, которые помогают контролировать рост клеток и восстановление тканей.
Со временем печень переполняется аномальными квазипрогениторными клетками, которые больше не выполняют важные функции печени, такие как детоксикация, переработка питательных веществ и производство белка.
В экспериментах с использованием культур клеток печени ученые заблокировали один из воспалительных сигнальных путей и наблюдали восстановление уровня ESRP2. Сплайсинг РНК также улучшился, что предполагает, что повреждение может быть необратимым.
Возможное новое направление в лечении
Полученные результаты могут открыть двери для совершенно иной стратегии лечения алкогольной болезни печени.
Вместо того чтобы сосредотачиваться только на симптомах или рубцовой ткани, будущие методы лечения могут быть направлены на молекулярные сигналы, нарушающие сплайсинг РНК и сам процесс регенерации.
Исследование также предполагает, что неправильно сплайсированные молекулы РНК в будущем могут служить биомаркерами раннего предупреждения, помогая врачам определять, какие пациенты подвержены наибольшему риску развития печеночной недостаточности.
Алкогольная болезнь печени в настоящее время является одной из ведущих причин смерти от заболеваний печени во всем мире, ежегодно приводя к примерно 3 миллионам смертей. В последние годы также резко возросло число случаев тяжелого алкогольного гепатита, особенно среди молодых людей.
Исследователи говорят, что понимание того, почему печень теряет свою регенеративную способность, в конечном итоге может изменить подход к лечению этих пациентов.
«Я надеюсь, что эти результаты станут отправной точкой для будущих клинических исследований», — сказал Калсотра. «И если мы сможем исправить дефекты сплайсинга, то, возможно, мы сможем улучшить восстановление и восстановить поврежденную печень».
