Ожирение у мышей снижается за счет усиления действия ключевого гормона, регулирующего вес
Блокирование активности фермента внутри жировых клеток может снизить ожирение и связанные с ним нарушения здоровья у мышей, говорится в новом исследовании, проведенном под руководством Института наук о жизни Мичиганского университета.
Исследование, опубликованное 17 января в журнале Nature Metabolism, посвящено ферменту под названием деацетилаза гистонов 6 (или HDAC6) как способу снижения ожирения путем улучшения способности мозга воспринимать гормон лептин.
По мере накопления избыточной энергии в виде жира у животных, включая мышей и людей, жировые клетки выделяют в кровь больше лептина. Этот гормон помогает восстановить энергетический баланс организма, сигнализируя мозгу о необходимости снизить аппетит и увеличить сжигание калорий.
"Когда эта роль лептина была впервые обнаружена, люди думали, что это будет серебряная пуля в лечении ожирения", - говорит Ишин Чакир, исследователь метаболизма в LSI и ведущий автор исследования. "Если лептин может снизить потребление пищи и увеличить сжигание энергии, то большее количество лептина должно помочь снизить ожирение. Но оказалось, что это не так"
Проблема заключается в том, что организм становится нечувствительным к лептину по мере роста ожирения, поэтому даже повышение уровня циркулирующего лептина не изменяет аппетит и энергозатраты. Это справедливо как для мышей, так и для людей. Чакир и его коллеги нашли способ сделать мышей более чувствительными к лептину, который уже вырабатывается в их организме, и, следовательно, вызвать потерю веса и улучшить метаболическое здоровье.
Исследователи лечили мышей с ожирением, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров, соединением, ингибирующим HDAC6. В течение нескольких недель масса тела мышей снизилась почти на 25%; в отличие от потери веса, которая часто происходит при ограничении калорий, снижение массы тела почти полностью происходило за счет жировой ткани (снижение жировой массы на 50%), при незначительной потере сухой мышечной массы.
Команда также отметила значительное улучшение общего метаболического состояния мышей. У них не наблюдалось снижения энергозатрат, которое обычно сопровождает уменьшение потребления пищи, и они продемонстрировали улучшение состояния печени и толерантности к глюкозе, что указывает на меньшую вероятность развития диабета.
Худые мыши, которых лечили тем же соединением, не потеряли массу тела, как и мыши с ожирением, генетически неспособные вырабатывать лептин. Эти результаты подтверждают, что для снижения ожирения ингибирование HDAC6 должно сопровождаться высоким уровнем лептина, и что изменение активности HDAC6 может регулировать массу тела путем повышения чувствительности к естественному лептину.
Хотя результаты, полученные на мышах, обнадеживают, Чакир подчеркивает, что до применения этих данных в лечении ожирения у людей еще далеко.
"Существует множество соединений, которые, как было показано, снижают ожирение у мышей, но не оказывают такого же эффекта у людей, или которые могут снизить вес у людей, но не являются безопасными", - сказал он. "Очевидно, что самыми важными вопросами являются: Будет ли ингибирование HDAC6 иметь такой же эффект у людей, и будет ли оно безопасным? Необходимо провести еще много исследований, прежде чем мы получим ответы на эти вопросы"
Самые мощные ингибиторы HDAC6 способны вызывать токсичность, когда часть молекулы разрушается в организме человека. Такая токсичность может быть приемлемой, например, при лечении некоторых видов рака, но не при лечении диабета или ожирения. Чтобы преодолеть это препятствие, Чакир и его коллеги приступили к разработке ингибиторов HDAC, которые лишены потенциально токсичной части, но при этом обладают такой же активностью против HDAC6 у грызунов.
